Что будет если сайлентблоки не менять: Если не менять сайлентблоки что будет

Содержание

Замена сайлентблоков задней балки Hyundai Solaris

Hyundai Solaris уже который год входит в пятёрку самых продаваемых моделей. И на наших станциях эти машины встречаются не реже, чем VW Polo.

Несмотря на простоту и надёжность, с учётом пробегов приходится иногда их и ремонтировать, а не только менять масло и фильтры. Сегодняшний наш клиент проехал чуть больше 110 000 и начал слышать посторонние звуки в задней части. Интрига?:-) Если вам интересно, предлагаю пройти вместе с нами в ремзону и посмотреть, как будут развиваться события. С чего начнём?

Диагностика

Поднимаем машину на подъёмнике

Несмотря на то, что жалобы владельца имеют географическую привязку (ну, он же указал, что стучит сзади), проверяем в первую очередь переднюю подвеску. Поверьте, звуки по автомобилю распространяются очень причудливо. Не найдя ничего криминального, с чувством выполненного долга и чистой совестью переходим к задней подвеске.

И начинаем с проверки ступичных подшипников

Да-да, они могут не только гудеть, но и стучать

Но не в нашем случае. Поднимаем Солярис выше и рассматриваем подвеску:

Конечно, простая балка не обеспечивает того же уровня комфорта и рулёжки, как многорычажная подвеска. Но есть и плюс: простота и дешевизна.

Итак, что же тут может издавать звуки?

Амортизаторы. Как говорят знатоки марки, они могут «умереть стоя», то есть уже не работать, но не иметь внешних признаков — типа подтёков масла. Но обычно это происходит на больших пробегах. Ещё стучать могут нижние или верхние втулки крепления

Не лишним будет открутить гайки и убедиться в целостности сайлентблока:

Пружины. Сами по себе, пока целые, стучать не могут. Но если у них обломается нижний или верхний виток, то всякие разные звуки вполне себе могут появиться.

Так что внимательно осматриваем и их:

Ну и последний подозреваемый: сайлентблоки задней балки

Бинго! Александр Ишанин, в руки которого попал этот Hyundai Solaris, механик опытный, и он вообще-то сразу предположил, что дело в них. Но выполнил полную проверку, чтобы исключить ошибки или накладки.

Как проверить сайлентблоки?

Напомню, что классический сайлентблок – это две металлические обоймы, сваренные между собой резиной:

И их неисправность чаще всего проявляется в отрыве резины от втулок. Именно это и наблюдалось на нашем «пациенте»:

Ну что ж, диагноз поставлен — дело за малым.

Как заменить сайлентблоки задней балки?

Есть два способа:

— используя стационарный пресс, для чего необходимо снять балку;

— не снимая балку, использовать специальные приспособления.

Мы выбираем второй, так как весь необходимый инструментарий у нас есть:

Демонтаж старых сайлентблоков

Балка крепится двумя болтами, головки которых торчат наружу и находятся в арках:

А вот гаек нет. Точнее, они есть, но скрыты от глаз и инструмента и конструктивно являются частью кузова. Однако корейцы предусмотрительно оставили отверстие, чтобы, предполагаю, у механика была возможность воспользоваться «жидким ключом»:

И этой возможностью обязательно надо воспользоваться. Пока химия делает свои чудеса, производим следующие действия:

— вынуть провод датчика ABS из фиксатора на балке:

— открутить болты крепления троса ручника и тормозной магистрали, по два с каждой стороны:

Оригинальные сайлентблоки обычно требуют замены не в первые годы эксплуатации и спокойно «ходят» и 100 000, и даже больше. В этом и плюс, и минус. Плюс очевиден, а о возможных негативных последствиях «долгожительства» предупреждает Александр: болты могут закиснуть во внутренних втулках сайлентблоков, что превращает достаточно простую процедуру в не очень весёлый аттракцион. И ведь «накаркал»! 😊Впрочем, это и есть проявление большого практического опыта.

Что делать, если болты не выкручиваются?

Ни разу не ругнувшись и не тратя времени на расчёсывание макушки в поисках выхода из как бы тупиковой ситуации, мой коллега начал действовать. Ещё раз напомню, как умирает сайлентблок: резина отрывается от металла. В случае с корейскими легковушками отрывается она именно от внутренней втулки, а болт закисает как раз в ней. И при попытке выкручивания втулка вращается вместе с ним. Значит, что? Значит, надо зафиксировать втулку:

В ход идут «крокодилы»:

Не сразу и далеко не быстро болты сдались. Александр применял и ласку, и смазку:

И силой не брезговал:

Результат закономерный – болты сдались:

Теперь есть возможность убедиться не только в точности поставленного диагноза:

но и в том, что порвались сайлентблоки не сегодня и не вчера, а очень давно:

— чтобы извлечь старые сайлентблоки, под заднюю часть, нижние чашки пружин, необходимо поставить упор:

— собрать набор из оправок и винта:

— выпрессовать старые сайлентблоки.

Лайфха́к;процедура извлечения пройдёт значительно проще, если предварительно аккуратно деформировать внешнюю обойму:

Установка новых сайлентблоков

— очистить посадочное место и, главное, края с той стороны, с которой будет производиться запрессовка:

Сайлентблок-то круглый, но устанавливать его необходимо в определённом положении. Вот так стоял «оригинал»:

Подобные метки есть и на сайлентблоках Metaco:

— нанести немного смазки на наружную обойму сайлентблока:

— прицелиться…

— вставить сайлентблок в балку:

— собрать набор из оправок:

— произвести запрессовку:

— убедиться, что:

1) сайлентблок запрессован до упора:

2) запрессован правильно:

Но не торопитесь устанавливать балку в кузов! Даже если болты выкрутились без вызова шамана (танцев с бубном), рекомендую прогнать резьбу:

А сами болты необходимо менять:

— подвести балку к кузову и вставить в проушины:

— вставить болты:

— закрутить, но не затягивать.

Ориентироваться можно на шайбу, она должна свободно вращаться:

Почему?

Как правильно затягивать болты балки?

И снова повторюсь: сайлентблок – это две металлические втулки, сваренные между собой резиной. И работают на скручивание/смещение. То есть имеется статичное положение, есть напряжённое, когда машина стоит и когда машина едет (балка двигается относительно кузова вверх и вниз). Отсюда вывод: болты необходимо затягивать, когда машина стоит на колёсах. И корейские конструкторы предоставили нам такую возможность. Впрочем, я слегка опережаю события.

Пока машина ещё на подъёмнике:

— прикрутить тормозные магистрали и тросы ручника:

— вставить провода датчиков ABS:

— прикрутить колёса:

— опустить автомобиль, затянуть колёса:

120Nm

— протянуть болты крепления балки:

— затянуть их динамометрическим ключом:

160Nm

На этом, собственно, процедура ремонта задней подвески может считаться законченной:-)

От чего зависит ресурс сайлентблоков?

Скорее всего, вновь установленные сайлентблоки не смогут повторить рекорд долгожительства. И для того есть несколько причин:

— качество заменителей

— состояние элементов подвески.

Если утрировать, то ресурс сайлентблока – это количество и «размах» скручивания, то есть смещения одной обоймы относительно другой. И это напрямую зависит, к примеру, от состояния амортизаторов (ведь именно они ограничивают амплитуду раскачивания кузова), состояния пружин, загрузки автомобиля, качества дороги.

ЗАПИСАТЬСЯ НА ЗАМЕНУ САЙЛЕНТБЛОКОВ

Яков Финогенов

Технический специалист ЕвроАвто.

Что такое сайлентблок? Зачем его надо менять? Забирай, чтобы не потерять!

Представим ситуацию, вы приезжаете диагностику и мастер вам говорит, что пора менять сайлентблоки. Но вы, как начинающий автолюбитель, не понимаете смысл этих слов и даже не представляете что это такое. Тогда данная статья будет полезна для вас, из нее вы узнаете что такое сайлентблок и для чего он нужен, а также зачем его нужно менять.

🔎 Что такое сайлентблок и его назначение?

Сайлентблок, или по-другому резинометаллический шарнир, представляет из себя две металлические втулки, между которыми имеется резиновая вставка. Сайлент-блоки служит для соединения деталей подвески, и за счет упругой вставки между втулками (резина или полиуретан) гасит колебания, передаваемые от одного узла к другому. На него приходятся самые тяжелые нагрузки, ведь он должен противостоять деформации, которая получает подвеска автомобиля.

Где установлен сайлентблок? Сайлентблоки встречаются как в передней подвеске автомобиля, для крепления рычагов, стабилизатора поперечной устойчивости, реактивных тяг, так и для крепления штанги в задней подвески. Также сайлентблоки применяют для крепления амортизаторов, коробки передач, двигателя. И за всеми этими резинометаллическими шарнирами нужен постоянный и своевременный контроль.

🔎 Как проверить сайлентблоки?

Как понять, когда пора менять сайлентблоки? Обычно, сайлент-блоки служат до 100 000 километров пробега, но в российских условиях с нашими дорогами не лучшего качества, следует делать осмотр сайлентблоков через каждые 50 000 км. пробега.

Понять, износился ли сайлентблок подвески можно и по своим ощущениям. Если автомобиль стал хуже управляться или реакции на поворот руля стали «ватными» с большой задержкой — то это верный признак изношенного сайлентблока. вк.ком/v_korche Но для большей уверенности нужно обратиться в авто сервис или сделать контроль резинометаллических шарниров самостоятельно.

Визуальный осмотр сайлентблоков происходит следующим образом: нужно заехать на яму или эстакаду, и посмотреть визуально на чистый от грязи сайлентблок. В резиновой части не должно быть трещин и разрывов. Желательно при этом представлять как выглядит новый сайлентблок. Косвенным признаком можно считать кривой развал/схождение, если известно, что он точно раньше был правильный. Когда сайлентблоки рвутся, рычаги становятся чуть криво.

Также следует проверить люфт в сайлентблоках и при чрезмерной его величине также их заменить в срочном порядке.

К чему приводит несвоевременная замена сайлентблоков? При их сильном износе может появиться увод автомобиля на скорости. Т.е. автомобиль будет как бы швырять из стороны в сторону. Еще один неприятный признак износа резинометаллических шарниров — это неравномерный износ покрышек. Вообще-то, неравномерный износ шин говорит о неправильном сходе-развале, что в свою очередь может намекать на неисправность подвески автомобиля.

Не стоит медлить с заменой сайлентблоков вследствие того, что они могут разрушить посадочные места крепления шарниров, и тогда, например, придется менять передний рычаг подвески в сборе.

🔎 Замена сайлентблоков

Самая большая сложность, которая возникает при замене старых сайлентблоков на новые, это трудность их запрессовки. Для этого потребуется специальный инструмент, оправки и пресс для запрессовки и выпрессовки их в рычаге. Конечно, можно воспользоваться русской смекалкой, и просто подобрать подходящую оправу из куска трубы, а дальше запрессовать новый сайлентблок при помощи «кувалды». Это требует определенной сноровки и точности, так как возможно повредить резиновую вставку.

Если вы решили своими силами заменить сайлентблоки, сначала оцените всю сложность ремонта из данного видео-ролика. И после этого решайте, сможете ли Вы заменить сайлентблоки своими руками или все-таки лучше обратиться в автосервис.

Что касается замены сайлентблоков в узлах крепления двигателя, коробки передач, то следует обратиться за помощью к профессиональным авто мастерам. Это необходимо делать потому, что их замена в этих узлах очень трудоемкая операция, и чтобы ее проделать нужно отличное знание основы автомобиля и опыт в его ремонте. В противном случае, вы просто можете «наломать дров», и тогда замена старых сайлентблоков влетит вам «в копеечку».

Следует помнить, что после замены сайлентблоков в подвеске на новые следует восстановить углы схождения и развала колес. К слову, данную операцию следует делать при любом вмешательстве и ремонте подвески автомобиля.

🔎 Полиуретановые или резиновые сайлентблоки, какие лучше?

Если ваш автомобиль имеет в подвеске, какие либо резиновые втулки и сайлентблоки, которые можно заменить полиуретановыми деталями, то Вы только улучшите характеристики подвески и её работу. Полиуретановые сайлентблоки детали прослужат как минимум в 5 раз дольше, чем резиновые детали.

Единственный недостаток у полиуретана — это его более высокая стоимость по сравнению с резиновыми изделиями (более чем в 5 раз), но можно сэкономить на замене.

Полиуретановые сайлентблоки улучшают поведение автомобиля на дороге, снижая нежелательные деформации в подвеске и устраняя эффект “выжимания”, свойственный резиновым деталям. Это означает то, что подвеска всегда работает в предусмотренном конструкторами режиме. Правильно установленные и подобранные полиуретановые детали всегда работают лучше, поглощая удары, вибрацию и снижая шум по сравнению с резиной.

Подведем итог, если Вы желаете улучшить управляемость автомобиля, настроить подвеску под свой собственный стиль вождения — то полиуретановые сайлентблоки это именно то, что вам нужно. Если вы каждый день спокойно перемещаетесь из одной точки в другую, то выбор в пользу обычных резиновых сайлентблоков.

Удачи на дорогах

Что такое сайлент блок.

Как менять сайлентблоки?

Представим такую ситуацию, вы приезжаете на своем автомобиле на диагностику и мастер вам говорит, что пора менять сайлентблоки. Но вы, как начинающий автолюбитель, не понимаете смысл этих слов и даже не представляете, что такое сайлент-блок и зачем его надо менять. Тогда нижеследующая статья будет полезна именно для вас, из нее вы узнаете что такое сайлентблок, зачем его менять и для чего он нужен.

Сайлентблок, или по-другому резинометаллический шарнир, представляет из себя две металлические втулки, между которыми имеется резиновая вставка. Сайлент-блоки служит для соединения деталей подвески, и за счет упругой вставки между втулками (обычно используют для этих целей материал полиуретан, из-за этого их называют как «полиуретановые сайлентблоки») гасит колебания, передаваемые от одного узла к другому. На него приходятся самые тяжелые нагрузки, ведь он должен противостоять деформации, которая получает подвеска автомобиля.

Сайлентблоки встречаются как в передней подвеске автомобиля, для крепления рычагов, стабилизатора поперечной устойчивости, реактивных тяг, так и для крепления штанги в задней подвески. Также сайлентблоки применяют для крепления амортизаторов, коробки передач, двигателя. И за всеми этими резинометалическими шарнирами нужен постоянный и своевременный контроль. Обычно, сайлент-блоки служат до 100 000 километров пробега, но в российских условиях с нашими дорогами не лучшего качества, следует делать осмотр сайлентблоков через каждые 50 000 км. пробега. Контроль резинометалических шарниров можно сделать самостоятельно, ведь ничего сложного в этом нет.

Для начала нужно сделать визуальный осмотр, и убедиться в целостности шарнира, чтобы не было никаких отслоений резины. Также резина данных шарниров может трескаться или просто вспучиться. Это тоже ведет к скорейшему замену резинометаллического шарнира. Также следует проверить люфт в сайлентблоках и при чрезмерной его величине также их заменить в срочном порядке.

Не стоит медлить с заменой сайлент блоков вследствие того, что они могут разрушить посадочные места крепления шарниров, и тогда, например, придется менять передний рычаг подвески в сборе.

Самая большая сложность, которая возникает при замене старых сайлентблоков на новые, это трудность их запрессовки. Для этого потребуется специальный инструмент, оправки и пресс для запрессовки и выпресоки их в рычаге. Конечно, можно воспользоваться русской смекалкой, и просто подобрать подходящую оправу из куска трубы, а дальше запрессовать новый сайлентблок при помощи «кувалды». Но и это требует определенной сноровки и точности, так как возможно повредить полиуретановую вставку.

Видео: как правильно запресовать сайлентблок?

А что касается замены сайлентблоков в узлах крепления двигателя, коробки передач, то следует обратиться за помощью к профессиональным авто мастерам. Это необходимо делать потому, что их замена в этих узлах очень трудоемкая операция, и чтобы ее проделать нужно отличное знание основы строения автомобиля и опыт в его ремонте. В противном случае, вы просто можете «наломать дров», и тогда замена старых сайлент блоков влетит вам «в копеечку».

Ну и напоследок поговорим о том, к чему приводит несвоевременная замена сайлентблоков. При их сильном износе может появиться увод автомобиля на скорости. Т.е. автомобиль будет как бы швырять из стороны в сторону. Еще один неприятный признак износа резинометаллических шарниров — это неравномерный износ покрышек. Вообще-то, неравномерный износ шин говорит о неправильном сходе-развале, что в свою очередь может намекать на неисправность подвески автомобиля.

Также следует помнить, что после замены сайлентблоков на новые следует восстановить углы схождения и развала колес. К слову, данную операцию следует делать при любом вмешательстве и ремонте подвески автомобиля.

Видео: сайлентблок — что это? Для чего нужен?

Замена сайлентблока подрамника надо ли? [Архив] — Laguna Club Belarus

Просмотр полной версии : Замена сайлентблока подрамника надо ли?

На диагностике приговорили задний сайлентблок подрамника к замене. И вот думаю если менять так все сразу. Но будет ли ощутим эффект от проделанной работы? Или можно ездить, т.к. они «вечные»?
Машина лагуна 1 универсал.

Я свои менял без диагностики, просто чтобы было :ha:

DIMON VOLKOWYSK

16.05.2015, 19:24

Стучит что?

дмитрий_patash

16.05.2015, 19:54

На диагностике приговорили задний сайлентблок подрамника к замене. И вот думаю если менять так все сразу.

Но будет ли ощутим эффект от проделанной работы? Или можно ездить, т.к. они «вечные»?
Машина лагуна 1 универсал.

я у себя на первой лагуне всю подвеску перебрал, и все ровно стук остался. Пока в один момент не заехал на нужное СТО на котором всю подвеску перепроверили и нашли, что задний сайлент в подрамнике подгулял. поменял его и в машине стала тишина. так что они не вечные)))

Валерчик575

16.05.2015, 21:14

рекомендую поменять, у меня на правом рычаге два сайлента в хлам разбиты были, гремела капец как, поменял и красота!

Да вроде не гремит снизу ничего, единственное мелкие трещинки в асфальте как то жестко проходит машина. Если это из за этого, то тогда может и есть смысл.

kirillvolchkov

16.05.2015, 22:29

Блин, а у меня с левой стороны тоже стучит. Так же приговорили задний сайлент подрамника. Буду пробовать менять как потеплеет.

Ну тут уже если менять, то подходить к этому вопросу комплексно. Поменять все сайлентблоки у подрамника и на рычагах, а процедура эта не из самых простых :(, немного страшновато )). С другом как то меняли правую полуось, потратили на это весь вечер ))). А тут надо подрамник снимать, выпресовывать сайленты, плюс у меня у правой шаровой пыльник немного порвался, видимо тоже надо будет менять. Ужас ))

За день все сделал http://www.drive2.ru/l/1550619/

Antoxa, спасибо вам за ваш обзор, он у меня уже давно в закладках :), на основании его и делаю представление об объеме работы. Но на самом деле тут наверное не так сложно снять и поставить, как выпресовать и запресовать сайленты да шаровую. Думал купить рычаги новые, вместо шаровой и сайлентов. Но тогда теряю миллион примерно, может чуть больше.

Ну это да у меня пресс есть 🙂

Подскажите какое количество вообще сайлентблоков на подрамнике и рычагах? мне казалось на подрамнике: 2 нижних и два передних итого четыре 🙂 и по два на рычагах итого тоже четыре. 🙂 Или я ошибаюсь?

не ошибаешься
рычаги
https://f-a.d-cd.net/41d314cs-960.jpg
с/б подрамника передние
http://ci.catcar.info/totalcatalog/data/64/1647842.jpg
с/б задние
http://ci.catcar.info/totalcatalog/data/64/1647841.jpg

Всетаки я видимо ошибся, сайленблока подрамника всего два,а не четыре.

дмитрий_patash

21. 05.2015, 16:43

четыре сайленблока подрамника. 2 передних и 2 задних

А сервисмен мне доказывал по телефону, что их всего две. Вот и верь им. 🙂

я думаю что вы неправильно поняли друг друга

Вполне возможно, т.к. телефон дело такое. Но очень хочется попробовать это сделать своими руками ). Хотя бы подрамник снять, заодно и радиаторы поменять, косточку, глушитель :).

а еще рулевые тяги/наконечники, пыльники и много чего другого, что выплывет..))

Вот поетому я и засомневался в словах менеджера сто. 60$ за снять подрамник, заменить сайленты у подрамника и у рычагов + шаровые. Хотя я может ошибаюсь и работа для сто там не пыльная 🙂 и поэтому цена нормальная.

kirillvolchkov

24.05.2015, 22:59

Как то очень дешево. Где не спрашивал меньше чем за 150 никто и браться не хочет.

А существует ли подробное руководство по снятию подрамника?

Как то очень дешево. Где не спрашивал меньше чем за 150 никто и браться не хочет.

Вот это похоже на правду, а может я глухой и за работу 160$ 🙂

Может кто знает примерный процесс снятия подрамника и может в кратце его описать?

kirillvolchkov

25.05.2015, 22:23

Может кто знает примерный процесс снятия подрамника и может в кратце его описать?

Глянь , может поможет что: https://www.drive2.ru/l/1137279/ , http://www.drive2.ru/l/1550619/

Может кто знает примерный процесс снятия подрамника и может в кратце его описать?

1. отсоединяеш шаровые
2. Откручиваеш кардан рейки в салоне у полика
3. Снимаеш косточку
4. Откручиваеш крепление шлангов гидроча с кпп
5. Откручиваеш 4 болта крепления подрамника, и приспускаеш подрамник
6. Откручиваеш 4 болта крепления рейки от подрамника.
7. Снимаеш тормозные трубки с подрамника
8. Достаеш подрамник.

Это вроде основное, насколько помню. Там может мелочи какие всплывут.

А нет каких нюансов с обязательным использованием новых болтов, закручиванием с определенным усилием и т.д.?

Знаю токо что надо все болты пережать на опущеной машине.

Что такое сайлентблок и зачем его менять

Представьте себе ситуацию: вы приезжаете на СТО для плановой проверки автомобиля, и после диагностики механик говорит, что необходимо заменить сайлентблок нижнего рычага передней подвески или верхнего рычага задней подвески. Если вам, как начинающему автолюбителю, не понятно о чем идет речь, обязательно прочитайте статью. Мы рассмотрим особенности конструкции сайлентблоков, существующие разновидности и правила их замены.

Что такое сайлентблок

По конструктивному исполнению сайлентблоки относятся к неразборным резинометаллическим шарнирам. Это одна из разновидностей шарниров, в котором взаимное перемещение деталей обеспечивается за счет эластичности резины, без проскальзывания. Такая конструкция не требует смазки и обслуживания на протяжении всего срока службы.

В сайлентблоках эластичная часть соединяется с внутренней и внешней обоймами методом вулканизации или с помощью клея. Для изготовления эластичной прослойки используют резину, полиуретан и другие полимерные материалы. Среди автолюбителей постоянно ведутся споры, какие сайлентблоки лучше. С одной стороны, резина отличается приличными эксплуатационными характеристиками и доступной стоимостью. С другой стороны, несмотря на высокую цену, срок службы полиуретановых сайлентблоков на порядок выше, что позволяет сэкономить на оплате услуг СТО.

Основное назначение сайлентблоков – поглощение колебаний и вибраций. За счет особенностей конструкции они способны воспринимать и выдерживать осевые, радиальные и угловые нагрузки.

Сайлентблок Febi 04913 Купить

Конструктивные особенности

Развитие автомобильной отрасли коснулось и конструкции сайлентблоков. Еще 20 лет назад использовали только два типа сайлентблоков – с одной внутренней втулкой или с двумя металлическими обоймами.

В конструкции современных автомобилей можно встретить новые виды:

Сайлентблоки с технологическими полостями – работают преимущественно на кручение. Подобные изделия требуют строгого соблюдения правил установки и пространственной ориентации. В противном случае они будут неправильно распределять нагрузку и быстро выйдут из строя.
Сайлентблоки с крепежными проушинами вместо отверстия под болт – используются в рычагах передней подвески автомобилей Toyota и Nissan.
Плавающие сайлентблоки – шарниры шарового типа, способные двигаться в разных направлениях, придерживаясь заданного диапазона. Такая конструкция позволяет осуществить подвижное соединение рычагов подвески и стойки колеса. Сайлентблоки плавающего типа активно используют немецкие производители – Mercedes-Benz, BMW и Opel.
Сайлентблоки в алюминиевом корпусе – устанавливаются на автомобили Volkswagen Passat и Golf, а также некоторые модели производства корпорации General Motors.

Куда устанавливают сайлентблоки

Первые сайлентблоки были разработаны сотрудниками компании Chrysler в 1932 году. Они использовали резинометаллические шарниры в качестве элементов опор двигателя автомобиля New Finer Plymouth, что позволило существенно повысить виброизоляцию конструкции. Новшество по достоинству оценили другие производители, взяв идею на вооружение. Примечательно, что первое время сайлентблоки использовали исключительно для крепления моторов и коробок передач. В конструкции подвески резинометаллические шарниры стали использовать только в 50-х годах ХХ века.

В современных автомобилях сайлентблоки используют в следующих узлах:

Крепление реактивных тяг, амортизаторов и стабилизаторов поперечной устойчивости;
Крепление балки задней подвески;
Рычаги передней и задней подвески;
Опоры двигателя и коробки переключения передач.

Сайлентблок Febi 01907 Купить

Тип и количество сайлентблоков зависит от марки и модели автомобиля.

Преимущества и недостатки сайлентблоков

Как было написано выше, сайлентблоки не требуют периодического обслуживания на протяжении всего срока службы – в этом и заключается его главное преимущество перед другими способами соединения. Отсутствие пар трения исключает необходимость в смазке, наоборот – воздействие нефтепродуктов способно нарушить целостность эластичной прослойки, особенно если речь идет о резине. Полиуретан отличается большей устойчивостью к различным смазкам и агрессивным реагентам, которыми коммунальные службы обрабатывают дороги зимой.

Как следует из названия, работа исправного сайлентблока не сопровождается посторонними звуками, поскольку металлические обоймы разделены эластичной прослойкой, поглощающей удары и вибрации. Срок службы сайлентблока зависит не только от конструкционного материала, качества изготовления и состояния дорожного покрытия, но и от места установки. Например, в нормальных условиях эксплуатации сайлентблоки передних рычагов способны выдерживать от 50 до 100 тысяч километров пробега. Срок службы сайлентблоков задней балки еще выше – он достигает 200 тысяч километров пробега.

Естественно, конструкция сайлентблоков не лишена определенных недостатков. В первую очередь стоит отметить прямую зависимость между сроком службы и температурой окружающей среды, а также амплитудой рабочего хода. Также стоит отметить слабую устойчивость эластичной прослойки к воздействию агрессивных химических соединений. Есть еще одно качество, которые многие автолюбители считают недостатком – невозможность проведения восстановительных работ. Ради справедливости отметим, что это компенсируется относительно низкой стоимостью и продолжительным сроком службы.

Сайлентблок Febi 07224 Купить

Периодичность и правила проверки

В первую очередь водителю необходимо ориентироваться на собственные ощущения. К основным признакам неисправности сайлентблоков относят:

Появление посторонних стуков в подвеске автомобиля;
Плохая курсовая устойчивость – автомобиль плохо держит дорогу;
Ухудшение управляемости – автомобиль реагирует на повороты руля с задержкой;
Неравномерный износ шин при отсутствии явных причин.

Несвоевременная замена способна привести к различным неприятным последствиям, требующих серьезных финансовых затрат. Например, если вовремя не поменять сайлентблок рычага, в скором времени его придется менять в сборе по причине повреждения посадочных мест. Конечно, некоторые «специалисты» в подобных случаях просто приваривают сайлентблок к рычагу. Однако в этом случае не стоит надеяться на долговременный эффект, не говоря о безопасности такой конструкции.

Для самостоятельной проверки состояния сайлентблоков понадобится смотровая яма или эстакада. Оценку состояния проводят путем визуального осмотра. Для этого необходимо очистить поверхность сайлентблока от пыли и грязи. Наличие трещин, разрывов и других дефектов не допускается.

Мы рекомендуем проводить проверку состояния сайлентблоков на профильной станции техобслуживания. Естественно, необходимо доверять осмотр только надежным компаниям. Квалифицированные специалисты не просто визуально осмотрят эластичную часть, но и проведут всестороннюю проверку узлов на наличии люфтов и других дефектов, указывающих на необходимость замены.

Сайлентблок Febi 03665 Купить

Самостоятельная замена сайлентблоков

Если вы решили провести самостоятельную замену сайлентблоков, рекомендуем трезво оценить свои силы и возможности. Это трудоемкая процедура, требующая от исполнителя хороших практических навыков обслуживания и ремонта автомобиля. Стоит отметить, что для замены сайлентблоков понадобится специализированное оборудование – гидравлический пресс и набор оправок для демонтажа и установки новой детали.

Некоторые гаражные умельцы в качестве альтернативы используют выжигание старого сайлентблока газовой горелкой с последующей посадкой нового при помощи кувалды. Сразу отметим – поступать так категорически не рекомендуется. К нам на СТО приезжало множество автолюбителей, у которых после подобных процедур были повреждены посадочные места. Кроме того, при выжигании велика вероятность ухудшения характеристик металла, что сделает эксплуатацию детали небезопасной для здоровья и жизни.

Во время замены необходимо помнить главное правило, которое относится ко всем деталям, подверженным перемещениям в процессе эксплуатации. Во время затяжки сайлентблока подвеска автомобиля должна быть нагружена. Другими словами – автомобиль должен стоять на земле. В противном случае сайлентблок будет находиться в постоянном напряжении, что ускорит износ детали.

Сайлентблок LMI 3194001 Купить

Вывод

Самостоятельные попытки заменить сайлентблок без должных навыков и оснащения обычно приводят к большим финансовым потерям. Если вам необходимо выполнить замену сайлентблока, рекомендуем обратиться на СТО. Квалифицированные специалисты точно диагностируют неисправность, подтвердив или опровергнув необходимость замены, и выполнят все работы в строгом соответствии с регламентом завода-изготовителя.

Наша команда СТО «Правильный Сервис» и автомагазина Mihalych.by окажет квалифицированные услуги по ремонту, обслуживанию и подбору запчастей для Вашего автомобиля. Мы всегда рекомендуем нашим клиентам производить плановое техническое обслуживания автомобиля исходя не только из рекомендаций производителя, но и учитывая накопленный опыт и условия эксплуатации в нашем регионе. Получить консультацию Вы можете по телефону А1/Viber +375 44 531-70-07 или записаться на СТО on-line

Как менять сайлентблоки

Ремонт

Если вы новичок в автомобильном деле, то возможно вам будет полезно познакомиться с таким понятием, как сайлентблок, ведь данное устройство играет не последнюю роль в узлах машины. Возможно, будет даже интересно узнать, как менять сайлентблоки, чтоб в нужный момент не терять время на автосервис и вмести с этим денежные средства, а выполнить все самостоятельно.

Итак, начнем с азов, данный механизм исполнен в виде шарнира, с двух сторон есть наличие втулок из металла, а по кругу вставки из резины. Для изготовления может использоваться разный металл, но если говорить о самом надежном варианте, то это полиуретан. Кстати, нужно отметить, что детали сайлентблоков максимально важны в ходовке машины, потому что являются соединением рычагов, плюс ко всему все вибрационные силы приходятся именно на них вместе с ударами, поэтому происходит защита остальных частей ходовой.

Перед тем как поменять сайлентблок, нужно сказать, что они могут быть передними и задними. Расположение первых приходится на участок стабилизаторов, рычагов и крепление амортеров подвески спереди, а вторые на креплениях, которые держат заднюю ось. Но и это еще не все, данные элементы успешно используются для креплений коробки и силового агрегата, и можно сказать, что их использование достаточно широко.

Поговорим о том, насколько долго можно применять сайлентблоки. Их срок службы насчитывает около 100 тысяч километров, но с учетом качества отечественного дорожного покрытия, эта цифра на практике оказывается меньшей до двух и более раз.

Нужно учитывать, что если не своевременно менять сайлентблоки, то уменьшается уровень комфортабельности поездок из-за появления люфта и потери устойчивости. Могут быть повреждены крепления рычагов. Ну и не нужно забывать, что шины начнут ускоренно изнашиваться, да еще и неравномерно.

Для того чтоб произвести замену нужно будет разобрать ходовую часть, но предварительно определить, какой из элементов уже износился. Это делается, таким образом, по очереди вывешивается сначала передняя, и затем задняя часть машины, определяется наличие люфта, и путем осмотра оценивается степень поврежденности. В случае, когда есть трещина на резинке, она требует замены. Нельзя не сказать, что чаще всего подвергаются быстрому износу сайлентблоки на передних рычагах на подвеске по типу МакФерсон.

Как поменять передние сайлентблоки своими руками: подробная инструкция — Статьи

Машина входит в люфт на скоростях, а со стороны подвески раздается неприятный скрежет? Похоже, что необходима срочная замена передних сайлентблоков в подвеске. Если затянуть с заменой, то вместо быстрой и дешевой процедуры придется проводить большой дорогостоящий ремонт.

Сайлент-блок: устройство и характеристики

Автомобильная подвеска состоит из множества соединенных между собой деталей. Некоторые из узлов подвески соединяются с помощью втулок, состоящих из резины и металла. Это позволяет снизить жесткость конструкции и защитить конструкционные элементы от соударений. В передней подвеске с помощью втулок крепятся:

Рычаги.
Реактивные тяги.
Стабилизатор поперечной устойчивости.

Сайлент-блок – это одно из распространенных наименований втулки. Сайлент-блок представляет собой не просто прорезиненную металлическую втулку, а конструкцию из двух втулок разного диаметра, вложенных одна в другую. Пространство между ними занимает резиновый наполнитель, который и выполняет амортизирующую функцию.

Узнайте стоимость замены сайлентблоков онлайн за 3 минуты

Не тратьте время впустую – воспользуйтесь поиском Uremont и получите предложения ближайших сервисов с конкретными ценами!

Износ сайлент-блока

Сайлентблок подвергается износу. Также, как и остальным деталям транспортного средства, ему требуется периодическая замена. Поменять сайлентблок необходимо по мере достижения пробега 50-100 тыс. км. К основным признакам износа сайлент-блока, выявляемым посредством их визуального осмотра, относятся:

Отслоение резины от металла.
Высыхание и растрескивание резины.
Вздутие и выпирание резиновой вставки.

Износ сайлентблоков обнаруживается и по косвенным признакам. Среди них наиболее часто встречаются следующие симптомы:

Неравномерность износа резины.
Автомобиль уводит в сторону на скорости.
Падение эффективности рулевого управления.
Возникает кузовной люфт, нарастающий со временем.
Подвеска начинает колотиться и скрежетать во время движения.

Собственник транспортного средства, как правило, не способен провести самостоятельный визуальный осмотр сайлентблоков. Детали надежно интегрированы в подвеску автомобиля. Осмотреть их окажется непросто без демонтажа конструкций, что будет не под силу человеку, не обладающему должным опытом и помещением с подъемником или осмотровой ямой. Оптимальным решением при появлении симптомов износа сайлен-блоков окажется незамедлительное обращение на станцию технического обслуживания и ремонта транспортных средства для проведения диагностических работ и, при необходимости, замены изношенных деталей. Наличие опыта ремонта транспортного средства позволяется выполнить самостоятельную замену сайлент-блоков.

Как поменять сайлентблоки своими руками

Самостоятельная замена сайлентблоков передней подвески потребует проведения ряда подготовительных мероприятий. Прежде всего, необходимо приобрести новые детали. Их цена невелика и покупка не повлечет за собой значительных затрат. После того как новые запчасти куплены необходимо подобрать инструменты, необходимые для выполнения замены. Для проведения работ потребуются следующие инструменты:

Тиски.
Домкрат.
Набор ключей.
Съемник сайлент-блоков.

Помимо рабочих инструментов потребуется смазка, рабочие перчатки, емкость с водой и губка или ветошь. Осуществить замену будет крайне затруднительно без осмотровой ямы или подъемника. Если доступ к ним отсутствует то, проведение самостоятельной замены нецелесообразно и стоит обратиться за помощью в центр сервисного ремонта и обслуживания автомобилей. Если есть доступ к осмотровой яме или подъемнику, то можно приступать к выполнению работ.

Как самостоятельно поменять сайлентблоки: порядок действий

Самостоятельная замена сайлентблоков передних рычагов начинается с размещения автомобиля над осмотровой ямой или на подъемнике. После размещения необходимо слегка ослабить крепления на передних колесах. Если для ремонта транспортного средства используется смотровая яма, то после размещения автомобиля потребуется приподнять переднюю часть авто с помощью домкрата. Работы будут проводить с той стороны машины, которая была приподнята. После подъема авто потребуется открутить и снять переднее колесо с приподнятой стороны. Следом за передним колесом необходимо провести демонтаж защитных элементов моторного отсека в целях обеспечения беспрепятственного доступа к рычагу подвески.

Демонтировать рычаг будет невозможно до тех пор, пока не снята шаровая опора. Ее снятие может потребовать специального инструмента, тип которого определяется исходя из марки и модели транспортного средства. Для снятия рычага подвески необходимо открутить 4 крепежных болта, после чего рычаг может быть отделен от автомобильной подвески. Этот процесс может потребовать определенных усилий, если транспортное средство подверглось сильному износу. Когда рычаг снят, тогда необходимо извлечь из него изношенные сайленты. Сделать можно как с помощью специализированного оборудования (съемника), так и обычным молотком.

Наличие съемника позволит провести работы надлежащего качества. Устройство потребуется не только для снятия изношенных втулок, что не столь важно, но и для установки новых запчастей в рычаг. Этот процесс, получивший название запрессовки, может быть осуществлен и с помощью тисков, однако, конечный результат подобного решения не всегда оказывается удовлетворительным.

При установке втулок в рычаги полезно будет обработать смазкой их поверхность.

На этом процесс замены сайлент-блоков можно считать завершенным. После запрессовки втулок в рычаги необходимо прикрутить их вместе с остальными деталями в последовательности обратной демонтажу. При этом, проведение затяжки крепежных гаек рычага необходимо выполнить лишь после того, как транспортное средство было снято с домкрата и прочно встало на пол гаража.

О чем необходимо помнить при замене сайлентблоков

Решение самостоятельно поменять сайлент-блоки не стоит принимать, когда в распоряжении исполнителя отсутствует профессиональный съемник. Запрессовка втулки в рычаг тисками, проводимая человеком без значительного опыта подобной работы, нередко приводит к порче новых запчастей или даже необходимости обращения в автосервис за решением дополнительных проблем. Кроме того, после проведения работ с подвеской окажется необходимо отрегулировать развал схождения, что выполняется автоматически на СТО. Экономия средств на ремонте автомобиля здесь будет ощутимой не в случае самостоятельного проведения работ, но в случае подбора недорогого сервисного центра. Поможет подобрать его агрегатор автосервисов Uremont.com.

Звук тихой мутации | Наука

Другая догма клеточной биологии, похоже, вот-вот будет опровергнута: если мутация в гене не меняет основную последовательность строительных блоков, то она не имеет никакого эффекта. Хава Кимчи-Сарфати из Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в Бетесде, штат Мэриленд, и его коллеги на этой неделе сообщают онлайн в Science , что такие «тихие мутации» могут при определенных обстоятельствах определять, насколько хорошо работает конечный белок — «чрезвычайно «провокационный» результат, — говорит клеточный биолог Уильям Скач из Орегонского университета здоровья и науки в Портленде.

Тихие мутации возникают, когда изменение одного нуклеотида ДНК в кодирующей белок части гена не влияет на последовательность аминокислот, составляющих белок гена. Это возможно, потому что белки кодируются «тройками» нуклеотидов, каждый из которых отвечает за добавление определенной аминокислоты к белковой цепи. Однако изменение одного нуклеотида не всегда меняет значение триплета; мутировавший триплет может по-прежнему добавлять ту же аминокислоту. Исследователи полагают, что когда аминокислоты в белке остаются неизменными, то же самое происходит с его структурой и функцией.

Но время от времени всплывают данные, которые не имеют смысла; например, было обнаружено, что ген, называемый множественной лекарственной устойчивостью-1 ( MDR-1 ), часто имеет определенную молчащую мутацию в раковых клетках человека. MDR-1 производит P-gp, белок, который выкачивает химиотерапевтические препараты из раковых клеток, делая их бесполезными. Исследователи задались вопросом, почему тихая мутация C3435T обнаруживается гораздо чаще, чем ожидалось, из-за изменения, которое не влияет на выживаемость раковых клеток.

Команда

Кимчи-Сарфати создала клеточные линии, которые имели либо нормальный ген MDR-1 , версию с мутацией C3435T, либо версии с любой из двух других мутаций, которые, как известно, иногда встречаются вместе с C3435T (одна из них также молчала, другие негромкие, но не влияющие на функцию белка), и версии с различными комбинациями двух или трех мутаций.

Они обнаружили, что мутации по отдельности, по-видимому, не имели никакого эффекта: белки P-gp, кодируемые каждым вариантом гена, были столь же эффективны в выкачивании лекарств из клеток.Но клетки с геном MDR-1 , содержащим мутацию C3435T плюс одну или две из двух других мутаций, намного лучше справились с избавлением раковых клеток от лекарств, позволяя клеткам жить еще один день.

Как это возможно, если вариант P-gp имеет ту же последовательность аминокислот, что и нормальный? К удивлению исследователей, биохимический тест показал, что мутант P-gp имеет несколько иную трехмерную форму. Возможно, говорит Кимчи-Сарфати, «молчащие» мутации находятся в триплетах нуклеотидов, которые клетки не используют очень часто, что может замедлить механизм клеточного производства белка.Подобно дизайнам, созданным с помощью распыления Silly String с разной скоростью, сворачивание аминокислотной цепи в трехмерную структуру в некоторой степени зависит от скорости, и более медленное производство может привести к изменению окончательной формы белка. Клетка могла бы компенсировать одну молчащую мутацию, но не несколько редко используемых троек.

Идея о том, что тихие мутации могут иметь такие эффекты, является «совершенно новой концепцией», — говорит Скач. Его прогноз: больше исследователей начнут прислушиваться к тому, что говорят «тихие» мутации.

Обнаружение и блокировка телефонных звонков со спамом

Вы можете использовать Silence Unknown Callers или стороннее приложение для блокировки спам-вызовов на вашем iPhone.

Включить тишину неизвестных абонентов

В iOS 13 и более поздних версиях вы можете включить отключение звука неизвестных абонентов, чтобы не получать звонки от людей, которых вы не знаете.При этом будут заблокированы номера телефонов, с которыми вы никогда не контактировали и не сохранили в своем списке контактов. Если вы ранее писали кому-то текстовые сообщения, используя их номер телефона, или если кто-то поделился с вами своим номером телефона по электронной почте, телефонный звонок с этого номера будет выполнен.

Чтобы включить «Отключение звука неизвестных абонентов», перейдите в «Настройки»> «Телефон», затем прокрутите вниз, коснитесь «Отключить» Отключение звука неизвестных абонентов «и включите эту функцию.Звонки с неизвестных номеров отключаются, отправляются на вашу голосовую почту и отображаются в списке последних вызовов.

Входящие вызовы будут поступать от людей, которые сохранены в вашем списке контактов, списке недавних вызовов и из предложений Siri, чтобы вы знали, кто звонит, на основе номеров телефонов, указанных в ваших электронных письмах или текстовых сообщениях.

При вызове службы экстренной помощи функция «Без звука» для неизвестных абонентов будет временно отключена на следующие 24 часа, чтобы обеспечить доступ к вашему iPhone.

Перед тем, как включить «Отключение звука неизвестных абонентов», убедитесь, что у вас сохранены важные контакты, иначе вы можете пропустить телефонный звонок, который не хотите пропустить. Вызов по-прежнему будет отправлен на голосовую почту и появится в вашем списке недавних вызовов, но вы не получите уведомление, пока звонок звонит.

Настройте приложение для фильтрации и обнаружения спам-вызовов

Зайдите в App Store и загрузите приложение, которое обнаруживает и блокирует спам-телефонные звонки.С помощью этой функции вы можете загрузить и установить несколько приложений от разных разработчиков.
Перейдите в «Настройки»> «Телефон».
Нажмите «Блокировка и идентификация вызовов».
В разделе «Разрешить этим приложениям блокировать вызовы и предоставлять идентификатор вызывающего абонента» включите или выключите приложение. Вы также можете изменить порядок приложений в зависимости от приоритета. Просто нажмите «Изменить» и перетащите приложения в нужном вам порядке.

Номера телефонов, которые отображаются в разделе «Заблокированные контакты», — это номера, которые вы вручную блокируете.

Когда вам звонят, ваше устройство проверяет номер звонящего и сравнивает его со списком телефонных номеров в сторонних приложениях для рассылки спама. Если есть совпадение, iOS отображает идентифицирующую метку, выбранную приложением, например, «Спам» или «Телемаркетинг». Если приложение определяет, что телефонный номер является спамом, оно может автоматически заблокировать телефонный звонок.Входящие звонки сторонним разработчикам никогда не пересылаются.

Если вы определили, что номер от вызывающего спам, вы можете заблокировать номер вручную на своем устройстве. Номера телефонов, заблокированные вручную, отображаются в разделе «Заблокированные контакты».

Если вы больше не хотите использовать приложение, вы можете удалить его.

Информация о продуктах, произведенных не Apple, или о независимых веб-сайтах, не контролируемых и не проверенных Apple, предоставляется без рекомендаций или одобрения.Apple не несет ответственности за выбор, работу или использование сторонних веб-сайтов или продуктов. Apple не делает никаких заявлений относительно точности или надежности сторонних веб-сайтов. Свяжитесь с продавцом для получения дополнительной информации.

Дата публикации: 7 мая 2021 г.

Что такое эпигенетика ?: MedlinePlus Genetics

Эпигенетика — это исследование того, как клетки контролируют активность генов без изменения последовательности ДНК.«Эпи-» в переводе с греческого означает «один или больше», а «эпигенетический» описывает факторы, выходящие за рамки генетического кода. Эпигенетические изменения — это модификации ДНК, которые регулируют включение или выключение генов. Эти модификации прикрепляются к ДНК и не изменяют последовательность строительных блоков ДНК. В полном наборе ДНК в клетке (геноме) все модификации, регулирующие активность (экспрессию) генов, известны как эпигеном.

Поскольку эпигенетические изменения помогают определить, включены гены или выключены, они влияют на производство белков в клетках.Это регулирование помогает гарантировать, что каждая клетка производит только те белки, которые необходимы для ее функционирования. Например, белки, способствующие росту костей, не производятся в мышечных клетках. Паттерны эпигенетической модификации различаются у разных людей, в разных тканях одного человека и даже в разных клетках ткани. На эпигеном могут влиять факторы окружающей среды, такие как диета человека и воздействие загрязняющих веществ. Эпигенетические модификации могут поддерживаться от клетки к клетке по мере деления клеток и, в некоторых случаях, могут передаваться из поколения в поколение.

Распространенный тип эпигенетической модификации называется метилированием ДНК. Метилирование ДНК включает присоединение небольших химических групп, называемых метильными группами (каждая из которых состоит из одного атома углерода и трех атомов водорода), к строительным блокам ДНК. Когда в гене присутствуют метильные группы, этот ген отключается или заглушается, и из этого гена не вырабатывается белок.

Другим распространенным эпигенетическим изменением является модификация гистонов. Гистоны — это структурные белки в ядре клетки.ДНК обвивает гистоны, придавая хромосомам их форму. Гистоны можно модифицировать путем добавления или удаления химических групп, таких как метильные группы или ацетильные группы (каждая из которых состоит из двух атомов углерода, трех атомов водорода и одного атома кислорода). Химические группы влияют на то, насколько плотно ДНК обернута вокруг гистонов, что влияет на то, можно ли включить или выключить ген.

Ошибки в эпигенетическом процессе, такие как модификация неправильного гена или невозможность добавления химической группы к конкретному гену или гистону, могут привести к аномальной активности или бездействию гена.Измененная активность генов, в том числе вызванная эпигенетическими ошибками, является частой причиной генетических нарушений. Было обнаружено, что такие состояния, как рак, метаболические нарушения и дегенеративные расстройства, связаны с эпигенетическими ошибками.

Ученые продолжают исследовать взаимосвязь между геномом и химическими соединениями, которые его изменяют. В частности, они изучают влияние эпигенетических модификаций и ошибок на функцию генов, производство белка и здоровье человека.

Что это такое, причины, симптомы и лечение

Обзор

Как заблокированная артерия может вызвать сердечный приступ.

Что такое сердечный приступ?

Инфаркт миокарда (обычно называемый сердечным приступом) — чрезвычайно опасное состояние, вызванное недостаточным притоком крови к сердечной мышце. Отсутствие кровотока может происходить из-за множества различных факторов, но обычно связано с закупоркой одной или нескольких сердечных артерий. Без кровотока пораженная сердечная мышца начнет умирать.Если кровоток не восстанавливается быстро, сердечный приступ может вызвать необратимое повреждение сердца и смерть.

Сердечный приступ — это чрезвычайная ситуация, опасная для жизни. Если вы подозреваете, что у вас или у кого-то из ваших близких случился сердечный приступ, не стесняйтесь звонить по номеру 911 (или по номеру телефона местной службы экстренной помощи). Время имеет решающее значение при лечении сердечного приступа, и задержка даже на несколько минут может привести к необратимому повреждению сердца или смерти.

Насколько распространены сердечные приступы?

Новые сердечные приступы случаются примерно у 635 000 человек в США.С. каждый год. Около 300 000 человек в год страдают вторым сердечным приступом. Примерно одна из семи смертей в США вызвана ишемической болезнью сердца, в том числе сердечными приступами.

Что происходит во время сердечного приступа?

Когда случается сердечный приступ, кровоток в какой-либо части сердца останавливается или становится намного ниже нормы, в результате чего эта часть сердечной мышцы умирает. Когда часть вашего сердца не может качать кровь из-за отсутствия кровотока, это может нарушить последовательность откачки всего сердца.Это уменьшает или даже останавливает приток крови к остальной части вашего тела, что может быть смертельно опасным, если быстро не исправить.

Симптомы и причины

Что вызывает сердечный приступ?

Подавляющее большинство сердечных приступов происходит из-за закупорки одного из кровеносных сосудов, снабжающих ваше сердце. Чаще всего это происходит из-за налета, липкого вещества, которое может накапливаться на внутренней стороне ваших артерий (подобно тому, как жир, выливаемый в кухонную раковину, может забить домашнюю сантехнику).Это накопление называется атеросклерозом.

Иногда отложения бляшек внутри коронарных (сердечных) артерий могут разорваться или разорваться, а сгусток крови может застрять в месте разрыва. Если сгусток блокирует артерию, это может лишить сердечную мышцу крови и вызвать сердечный приступ.

Сердечные приступы возможны без блокировки, но это редко и составляет около 5% всех сердечных приступов. Такой инфаркт может возникнуть по следующим причинам:

Спазм артерии : ваши кровеносные сосуды имеют мышечную оболочку, которая позволяет им становиться шире или уже по мере необходимости.Эти мышцы иногда могут подергиваться или спазмироваться, перекрывая приток крови к сердечной мышце.
Редкие заболевания : Примером этого может быть любое заболевание, вызывающее необычное сужение кровеносных сосудов.
Травма: Сюда входят разрывы или разрывы коронарных артерий.
Обструкция, возникшая в другом месте тела : сгусток крови или воздушный пузырь (эмболия), застрявший в коронарной артерии.
Электролитный дисбаланс : слишком много или слишком мало ключевых минералов, таких как калий, в крови может вызвать сердечный приступ.
Расстройства пищевого поведения: Со временем расстройство пищевого поведения может вызвать повреждение сердца и в конечном итоге привести к сердечному приступу.

Кто больше всего подвержен риску сердечного приступа?

Несколько ключевых факторов влияют на ваш риск сердечного приступа. К сожалению, некоторые из этих факторов риска невозможно контролировать.

Возраст и пол.
Семейный анамнез сердечных заболеваний.
Преэклампсия в анамнезе — состояние, которое может развиться во время беременности.
Образ жизни.
Если у вас есть определенные проблемы со здоровьем или заболевания.

Возраст и пол

Ваш риск сердечного приступа увеличивается с возрастом, и ваш пол также влияет на то, когда ваш риск сердечного приступа начинает увеличиваться:

Мужчины: Риск сердечного приступа значительно увеличивается в возрасте 45 лет.
Женщины: риск сердечного приступа значительно увеличивается в возрасте 50 лет или после менопаузы.

Семейная история

Если у вас есть родитель или брат или сестра с историей болезни сердца или сердечного приступа — особенно в более молодом возрасте — ваш риск еще выше.Этот риск увеличивается со следующим:

Ваш отец или брат, у которых диагностировали болезнь сердца в возрасте 55 лет или младше.
Ваша мать или сестра, которым диагностировали болезнь сердца в возрасте 65 лет или младше.

Образ жизни

Выбор образа жизни, который вы делаете, также может повлиять на ваш риск сердечного приступа. Следующие факторы образа жизни повышают риск сердечного приступа:

Недостаток физической активности.
Диета с высоким содержанием натрия, сахара и жиров.
Курение или употребление табака (включая бездымный или жевательный табак и курение).
Употребление слишком большого количества алкоголя.
Злоупотребление наркотиками (особенно в более молодом возрасте).

Другие болезни и состояния здоровья

Следующие состояния здоровья могут увеличить риск сердечного приступа:

Диабет.
Ожирение.
Высокое кровяное давление (гипертония).
Высокий холестерин (гиперлипидемия).
Расстройства пищевого поведения (особенно у молодых людей).

Каковы симптомы сердечного приступа?

Сердечный приступ может иметь ряд симптомов, некоторые из которых встречаются чаще, чем другие. Симптомы, которые у вас есть, также зависят от вашего пола, так как мужчины и женщины с большей вероятностью имеют разные симптомы сердечного приступа.

Общие симптомы сердечного приступа

Симптомы, наиболее часто описываемые людьми, перенесшими сердечный приступ:

Боль в груди (стенокардия). Этот симптом может быть легким и ощущаться как дискомфорт или тяжесть, или он может быть серьезным и ощущаться как давящая боль.Он может начинаться в груди и распространяться (или распространяться) на другие области, такие как левая рука (или обе руки), плечо, шея, челюсть, спина или вниз к талии.
Одышка или затрудненное дыхание.
Тошнота или дискомфорт в желудке. Сердечные приступы часто можно принять за несварение желудка.
Учащенное сердцебиение.
Беспокойство или чувство «надвигающейся гибели».
Потоотделение.
Чувство головокружения, головокружения или потери сознания.

Симптомы сердечного приступа у женщин

Медицинские исследования, проведенные в последние годы, показали, что у женщин могут быть вышеуказанные симптомы, но они также имеют более высокий шанс столкнуться с симптомами, отличными от перечисленных выше.

Женщины реже описывают следующее:

Боль в груди, особенно в центре груди.
Дискомфорт, похожий на несварение желудка.

Женщины чаще описывают следующее:

Одышка, утомляемость и бессонница, начавшиеся до сердечного приступа.
Боль в спине, плечах, шее, руках или животе.
Тошнота и рвота.

Острый коронарный синдром — это то же самое, что и сердечный приступ?

Острый коронарный синдром — это опасное для жизни состояние, которое требует неотложной медицинской помощи и может привести к сердечному приступу.Острый коронарный синдром — это название трех типов ишемической болезни сердца, связанной с внезапным разрывом бляшки внутри коронарной артерии:

Нестабильная стенокардия.
Инфаркт миокарда или сердечный приступ (ИМпST) с подъемом сегмента ST. *
Инфаркт миокарда или сердечный приступ без подъема сегмента ST. *

Местоположение закупорки, время, в течение которого кровоток блокируется, и степень повреждения определяют тип острого коронарного синдрома.

* См. Описание электрокардиограммы в разделе «Диагностика и тесты» для объяснения сердечных приступов с ИМпST и без ИМпST.

Диагностика и тесты

Как диагностируются сердечные приступы?

Сердечные приступы обычно диагностируются в отделении неотложной помощи. Медицинский работник диагностирует сердечный приступ, используя следующее:

История и симптомы : Поставщик услуг спросит вас о симптомах, которые вы испытали.Если с вами был кто-то, медработник также может попросить его описать, что произошло.
Лабораторное тестирование : Сердечный приступ вызывает обнаружение определенного химического маркера в вашей крови.
Диагностические тесты для сердца : Сюда входят тесты, которые обнаруживают и записывают электрическую активность в вашем сердце.
Визуализирующие тесты : Эти тесты дают медицинским работникам возможность «заглянуть» внутрь вашего сердца. Многие из этих тестов также могут показать место блокировки кровотока, что может помочь в лечении.

Какие тесты будут проводиться для диагностики этого состояния?

Любой человек с симптомами сердечного приступа должен пройти медицинский осмотр, включая проверку пульса, уровня кислорода в крови, артериального давления и прослушивание звуков сердца и легких.

Другие тесты, используемые для диагностики сердечного приступа, включают:

Электрокардиограмма (сокращенно ЭКГ или ЭКГ) : это один из первых тестов, который проводится, когда кто-то приходит в отделение неотложной помощи с симптомами сердечного приступа.В этом тесте используются датчики, называемые электродами, которые прикрепляются к коже груди. Электроды улавливают электрическую активность сердца и отображают ее в виде волны на дисплее или распечатке. Глядя на волну, медработники могут видеть силу и время электрического сигнала, проходящего через ваше сердце. Когда сигнал не распространяется должным образом, форма волны меняется, что может указывать на сердечный приступ или аналогичные проблемы. ЭКГ при сердечном приступе обычно проводится непрерывно, чтобы отслеживать изменения сердечной деятельности.

Инфаркты с ИМпST и без ИМпST

Волна электрического сигнала вашего сердца разделена на части с использованием букв алфавита, начиная с P и заканчивая U. Одна конкретная часть волны, сегмент ST, показывает активность в двух нижних камерах сердца. Эти камеры — левый и правый желудочки.

Обычно сегмент ST очень плоский, но сердечный приступ, поражающий желудочки, часто приводит к тому, что сегмент ST становится намного выше, чем обычно.Медицинские работники называют этот вид сердечного приступа инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST или ИМпST. Сердечные приступы, как правило, делятся на категории с ИМпST и без ИМпST, при этом сердечные приступы с ИМпST обычно бывают более серьезными.

Анализы крови . Во время сердечного приступа повреждение клеток сердечной мышцы почти всегда приводит к появлению химического маркера в кровотоке. Анализы крови, которые ищут этот маркер, являются одними из самых надежных методов диагностики сердечного приступа.

Определенные виды тестов могут предоставить изображения сердца или компьютерные изображения сердца. К ним относятся:

Эхокардиограмма : В этом тесте используется ультразвук (высокочастотные звуковые волны), аналогично тому, как летучие мыши используют ультразвук, как сонар, для обнаружения препятствий. Ультразвуковые волны проходят через разные части вашего сердца и отражаются от них с разной скоростью. Эхокардиограмма может использовать эту информацию для создания картины вашего сердца изнутри и снаружи.
Ангиограмма: Этот тест включает в себя рентген после введения в кровь вещества, похожего на краситель, которое легко увидеть на рентгеновском снимке. Это позволяет врачам видеть участки с небольшим кровотоком или без него.
Компьютерная томография (КТ) сердца: В этом визуальном тесте используются рентгеновские лучи и компьютерная обработка для создания детального сканирования вашего сердца.
МРТ сердца: В этом тесте используется мощное магнитное поле и компьютерная обработка для создания изображения вашего сердца.
Ядерное сканирование сердца: Подобно ангиографии, в этих сканированиях используется радиоактивный краситель, вводимый в вашу кровь. Что отличает их от ангиограммы, так это то, что они используют усовершенствованные компьютерные методы, такие как сканирование с помощью компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Ведение и лечение

Как лечат сердечные приступы?

Лечение сердечного приступа — это скорейшее восстановление кровотока к пораженной сердечной мышце.Это может произойти по-разному, от приема лекарств до операции. Весьма вероятно, что для лечения будут использоваться несколько из следующих методов.

Дополнительный кислород

Люди, страдающие проблемами дыхания или с низким уровнем кислорода в крови, часто получают дополнительный кислород вместе с другими видами лечения сердечного приступа. Вы можете дышать кислородом через трубку, которая находится прямо под носом, или через маску, которая надевается на нос и рот. Это увеличивает количество кислорода, циркулирующего в крови, и снижает нагрузку на сердце.

Лекарства

Лекарства, препятствующие свертыванию крови: Сюда входят аспирин и другие разжижающие кровь лекарства.
Нитроглицерин : Это лекарство используется для облегчения боли в груди. Он также является мощным сосудорасширяющим средством, то есть заставляет кровеносные сосуды расширяться, что облегчает прохождение крови.
Тромболитические (разрушающие тромбы) препараты : Эти внутривенные (в / в) лекарства заставляют сгустки крови разрушаться и растворяться. Эти лекарства обычно используются только в течение первых 12 часов после сердечного приступа.
Противоаритмические препараты : Сердечные приступы часто могут вызывать нарушения нормального ритма сердцебиения, которые называются аритмиями. Некоторые аритмии могут быть опасными для жизни. Лекарства от аритмии могут остановить или предотвратить эти нарушения.
Обезболивающие : Наиболее распространенным обезболивающим при лечении сердечного приступа является морфин. Это может помочь облегчить боль в груди.

Чрескожное коронарное вмешательство

Восстановление кровообращения в пораженной сердечной мышце обычно выполняется с помощью процедуры, называемой чрескожным коронарным вмешательством.Эта процедура, часто называемая сокращенно ЧКВ, использует устройство на основе катетера, вводимое в крупный кровеносный сосуд (обычно рядом с верхней частью бедра).

После того, как катетер вводится в кровеносный сосуд через небольшой разрез, врач продвигает его до закупоренной артерии на вашем сердце. Как только он достигнет места закупорки, поставщик надувает небольшой баллон на конце устройства, чтобы расширить кровеносный сосуд и устранить закупорку.

PCI является важным инструментом в восстановлении кровотока, и чем раньше это произойдет, тем больше шансов на хороший результат.Больницы используют метрику, называемую «время от двери до воздушного шара», чтобы измерить свою способность лечить сердечный приступ. Это среднее время, которое требуется пациентам для прохождения ЧКВ после того, как они впервые попали в отделение неотложной помощи.

PCI часто включает установку стента на месте закупорки. Стенты изготовлены из металлической сетки и имеют вид трубчатых каркасов. Они помогают удерживать артерию открытой, чтобы в том же месте не произошло повторной закупорки. Некоторые стенты покрыты лекарством, которое предотвращает свертывание или рост ткани на самом стенте (что может вызвать другую закупорку).

Аортокоронарное шунтирование

Пациентам с серьезной закупоркой коронарных артерий может быть выполнено аортокоронарное шунтирование. Эту операцию часто называют операцией на открытом сердце, операцией шунтирования или АКШ (аббревиатура произносится так же, как «капуста»).

АКШ включает взятие кровеносного сосуда из другого места тела (обычно из груди, руки или ноги) и его использование для создания обходного пути для использования крови. Это перенаправляет кровь вокруг заблокированного участка артерии (или более чем одной артерии; двойной обходной анастомоз охватывает две артерии, три — тройной и т. Д.).

Профилактика

Могу ли я предотвратить сердечный приступ?

В общем, есть много способов предотвратить сердечный приступ. Однако некоторые факторы, не зависящие от вас, особенно семейный анамнез, могут привести к сердечному приступу, несмотря на все ваши усилия. Тем не менее, снижение риска может отсрочить сердечный приступ и снизить его тяжесть, если он у вас уже есть.

Как я могу снизить риск сердечного приступа?

Хотя есть несколько факторов риска, которые вы не можете контролировать, есть много способов помочь себе и снизить риск сердечного приступа.К ним относятся:

Запишитесь на медицинский осмотр: Найдите основного лечащего врача и посещайте его не реже одного раза в год для проверки или посещения оздоровительного центра. Ежегодный осмотр может выявить многие ранние признаки сердечных заболеваний, в том числе признаки, которые вы не чувствуете. К ним относятся ваше кровяное давление, уровень сахара в крови, уровень холестерина и многое другое.
Продукты для прекращения курения : Сюда входят бездымный табак и все продукты для курения.
Регулярно выполняйте физические упражнения : Старайтесь уделять умеренно интенсивной физической активности от 20 до 30 минут в неделю.
Соблюдайте здоровую диету: Примеры включают средиземноморскую диету или диету Dash. Подход, основанный на растительной диете, — отличная альтернатива.
Поддерживайте здоровый вес: Ваш основной лечащий врач может посоветовать вам здоровый целевой вес и предоставить вам ресурсы и рекомендации, которые помогут вам достичь этой цели.
Управляйте своим текущим состоянием здоровья: Это включает высокий уровень холестерина, высокое кровяное давление и диабет.
Снизьте уровень стресса : Рассмотрите такие методы, как йога, глубокое дыхание и медитация.
Принимайте лекарства: Не принимайте лекарства только тогда, когда вы вспомните об этом или когда вам скоро назначат прием к врачу.
Приходите на прием к врачу: Регулярные посещения лечащего врача могут помочь выявить проблемы с сердцем или другие проблемы со здоровьем, о которых вы не знали. Это также может помочь решить проблемы раньше, чем позже.

Активный вклад в свое здоровье не означает, что вы должны вносить изменения в свой образ жизни в одиночку.Обратитесь за помощью к своему основному лечащему врачу и другим поставщикам медицинских услуг. Они могут предоставить вам необходимую информацию и ресурсы, а также порекомендовать вам услуги, которые могут вам пригодиться.

Если у вас уже был сердечный приступ, ваш лечащий врач порекомендует вам программу кардиологической реабилитации. Цели этой программы — снизить вероятность второго сердечного приступа. Эти программы под медицинским наблюдением предоставляют консультации и ориентированы на достижение тех же целей здорового образа жизни, которые перечислены выше.

Перспективы / Прогноз

Что я могу ожидать, если у меня такое состояние?

После сердечного приступа вы подвергаетесь более высокому риску аналогичного происшествия. Ваш лечащий врач, вероятно, порекомендует последующее наблюдение, тестирование и уход, чтобы избежать сердечных приступов в будущем. Некоторые из них включают:

Сканирование сердца: Подобно методам, используемым для диагностики сердечного приступа, они могут оценить последствия сердечного приступа и определить, есть ли у вас необратимое повреждение сердца.Они также могут искать признаки проблем с сердцем и кровообращением, которые увеличивают вероятность сердечных приступов в будущем.
Стресс-тест : Ваш врач также может порекомендовать вам пройти стресс-тест. Это сердечные тесты и сканирование, которые проводятся во время тренировки. Стресс-тесты могут выявить потенциальные проблемы, которые проявляются только тогда, когда ваше сердце работает усерднее.
Кардиологическая реабилитация : Ваш лечащий врач может порекомендовать вам пройти программу кардиологической реабилитации во время восстановления после сердечного приступа.Эти программы проходят под медицинским наблюдением и направлены на то, чтобы помочь вам улучшить общее состояние здоровья и образ жизни, что может предотвратить повторный сердечный приступ. Кардиологическая реабилитация обычно включает группу поставщиков медицинских услуг и экспертов, включая врачей, физиотерапевтов, медсестер, специалистов / тренеров по физическим упражнениям, диетологов, преподавателей здоровья, консультантов и многих других.

Как скоро после лечения мне станет лучше?

В целом симптомы сердечного приступа должны уменьшаться по мере прохождения лечения.Скорее всего, во время пребывания в больнице и в течение нескольких дней после нее у вас будут сохраняться слабость и утомляемость. Ваш лечащий врач посоветует вам отдых, лекарства и т. Д.

Восстановление после лечения также варьируется в зависимости от метода лечения. Среднее время пребывания в больнице в связи с сердечным приступом составляет от четырех до пяти дней. Как правило, предполагается, что вы будете находиться в больнице в течение следующего периода времени:

Только лекарства : Пациенты, получающие лекарства, в среднем остаются в больнице примерно шесть дней.
PCI : Восстановиться после ЧКВ проще, чем хирургическое вмешательство, потому что это менее инвазивный метод лечения сердечного приступа. Средняя продолжительность госпитализации по поводу ЧКВ составляет около четырех дней.
АКШ : Восстановление после операции шунтирования сердца занимает больше времени, потому что это серьезная операция. Средняя продолжительность госпитализации при АКШ составляет около семи дней.

Когда я смогу вернуться к своим обычным занятиям?

Восстановление после сердечного приступа после выписки из больницы зависит от тяжести сердечного приступа, того, как скоро началось лечение, использованных методов и состояния вашего здоровья — если оно было — до сердечного приступа.Ваш лечащий врач может объяснить, что вам нужно делать для выздоровления и чего вам следует ожидать. В целом, большинство людей могут вернуться к работе или возобновить свою обычную деятельность в период от двух недель до трех месяцев после сердечного приступа.

Жить с

Какие осложнения сердечного приступа?

Осложнения, связанные с сердечными приступами, включают:

Аритмия (аномальный сердечный ритм): варианты лечения включают прием лекарств, установку кардиостимулятора, установку имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора и другие варианты.
Сердечная недостаточность : если отмерло достаточное количество сердечной ткани, ваше сердце теперь ослаблено и не может эффективно перекачивать кровь, что может привести к сердечной недостаточности.
Проблемы с сердечным клапаном : В зависимости от области повреждения сердца могут быть затронуты клапаны сердца. Катетерные процедуры или хирургическое вмешательство — это варианты лечения проблем с сердечным клапаном.
Внезапная остановка сердца : Эта внезапная остановка сердца может быть вызвана аритмией.
Депрессия и тревога : поговорите со своим врачом. Управление включает прием лекарств и консультации. Присоединение к группе поддержки может помочь.

У женщин лучше или хуже, чем у мужчин после сердечного приступа?

Более молодые женщины (до менопаузы) в возрасте до 45 лет имеют лучший результат, чем мужчины того же возраста. Ученые считают, что это связано с защитным действием эстрогена на сердце. Однако после окончания менопаузы защитные свойства эстрогена у женщин хуже, чем у мужчин.Более конкретно:

Женщины в возрасте от 45 до 65 лет, перенесшие сердечный приступ, с большей вероятностью умрут в течение года после события по сравнению с мужчинами того же возраста.
Вероятность смерти женщин старше 65 лет в течение нескольких недель после сердечного приступа выше, чем у мужчин старше 65 лет.

Часто задаваемые вопросы

Зачем мне звонить в службу 911, если я могу сам ехать в больницу (или меня кто-то отвезет)?

Если у вас есть симптомы сердечного приступа, лучше всего позвонить в службу 911 по нескольким причинам:

Сотрудники службы экстренного реагирования могут провести раннее тестирование и лечение сердечного приступа по дороге в больницу.Это может ускорить общий процесс диагностики и лечения.
Если вы приедете в больницу на машине скорой помощи, у вас обычно будет более быстрый доступ к медицинской помощи. Когда у вас сердечный приступ, важна каждая секунда.
Сердечный приступ может привести к нерегулярной или полной остановке вашего сердца, что может привести к потере сознания. Если в это время вы находитесь в машине скорой помощи, сотрудники службы экстренного реагирования могут немедленно отреагировать и стабилизировать вас. Вам также не придется беспокоиться о том, что вы потеряете сознание за рулем и вызовете аварию, которая может иметь разрушительные последствия для вас или других.

Записка из клиники Кливленда

Заблокированная артерия требует немедленной помощи, чтобы предотвратить необратимое повреждение сердца. Вы можете подумать, что если ваши симптомы не являются интенсивными и серьезными, у вас нет сердечного приступа. Однако лучше проверить свои симптомы. Звонок в службу 911 вместо того, чтобы водить машину самостоятельно или попросить кого-нибудь отвезти вас, может быть даже более спасительным, чем вы думаете. Сэкономленное время — это экономия сердечной мышцы, а это означает, что у вас больше шансов на хороший результат.

Мутация, ремонт и рекомбинация — Геномы

Геномы — это динамические сущности, которые со временем изменяются в результате кумулятивных эффектов мелкомасштабных изменений последовательности, вызванных мутацией, и крупномасштабных перестроек, возникающих в результате рекомбинации. И мутацию, и рекомбинацию можно определить как процесса, которые приводят к изменениям в геноме , но они не связаны между собой, и мы должны проводить четкое различие между ними:

Как мутация, так и рекомбинация могут иметь драматические последствия для клетки, в которой они происходят.Мутация в ключевом гене может привести к гибели клетки, если белок, кодируемый мутантным геном, является дефектным (раздел 14.1.2), а некоторые события рекомбинации приводят к определению изменений биохимических возможностей клетки, например, путем определения тип спаривания дрожжевой клетки или иммунологические свойства В- или Т-лимфоцитов млекопитающих. Другие события мутации и рекомбинации имеют менее значительное влияние на фенотип клетки, а многие вообще не влияют. Как мы увидим в главе 15, все события, которые не являются летальными, могут внести свой вклад в эволюцию генома, но для этого они должны быть унаследованы при воспроизводстве организма.В одноклеточном организме, таком как бактерия или дрожжи, все изменения генома, которые не являются летальными или обратимыми, наследуются дочерними клетками и становятся постоянными характеристиками линии, которая происходит от исходной клетки, в которой произошло изменение. В многоклеточном организме только те события, которые происходят в половых клетках, имеют отношение к эволюции генома. Изменения геномов соматических клеток не важны с эволюционной точки зрения, но они будут иметь биологическое значение, если они приведут к пагубному фенотипу, влияющему на здоровье организма.

Вставка 14.1

Терминология для описания точечных мутаций. Точечные мутации также называют простыми мутациями или односайтовыми мутациями. Иногда их называют заменяющими мутациями, но это может привести к путанице, потому что для эволюционного генетика «замещение» (подробнее …)

14.1. Мутации

При мутациях мы должны учитывать следующие вопросы: как они возникают; влияние, которое они оказывают на геном и на организм, в котором находится геном; возможно ли для клетки увеличить скорость мутаций и вызвать запрограммированные мутации при определенных обстоятельствах; и как исправляются мутации.

14.1.1. Причины мутаций

Мутации возникают двумя способами:

Некоторые мутации — это спонтанные ошибки репликации, которые уклоняются от функции проверки ДНК-полимераз, которые синтезируют новые полинуклеотиды на вилке репликации (раздел 13.2.2). Эти мутации называются ошибочными совпадениями , потому что они представляют собой положения, в которых нуклеотид, вставленный в дочерний полинуклеотид, не совпадает посредством спаривания оснований с нуклеотидом в соответствующем положении в матричной ДНК ().Если несоответствие сохраняется в дочерней двойной спирали, то одна из молекул внучки, полученная во время следующего раунда репликации ДНК, будет нести постоянную двухцепочечную версию мутации.
Другие мутации возникают из-за того, что мутаген прореагировал с родительской ДНК, вызывая структурные изменения, влияющие на способность измененного нуклеотида к спариванию оснований. Обычно это изменение затрагивает только одну цепь родительской двойной спирали, поэтому только одна из дочерних молекул несет мутацию, но две из дочерних молекул, произведенных во время следующего раунда репликации, будут иметь ее ().

Рисунок 14.2

Примеры мутаций. (A) Ошибка репликации приводит к несоответствию в одной из дочерних двойных спиралей, в данном случае к изменению T-to-C, потому что один из As в матричной ДНК был неправильно скопирован. Когда несовпадающая молекула реплицируется сама по себе, это дает (подробнее …)

Ошибки репликации являются источником точечных мутаций

Если рассматривать чисто как химическую реакцию, комплементарное спаривание оснований не является особенно точным. Никто еще не разработал способ проведения матрично-зависимого синтеза ДНК без помощи ферментов, но если бы этот процесс мог быть осуществлен просто как химическая реакция в пробирке, то полученный полинуклеотид, вероятно, имел бы точечные мутации в 5 –10 позиций из ста.Это составляет 5–10% ошибок, что было бы совершенно неприемлемо во время репликации генома. Таким образом, матрица-зависимые ДНК-полимеразы, осуществляющие репликацию ДНК, должны повышать точность процесса на несколько порядков. Это улучшение достигается двумя способами:

ДНК-полимераза управляет процессом выбора нуклеотидов, который резко увеличивает точность матрично-зависимого синтеза ДНК (). Этот процесс отбора, вероятно, действует на трех различных стадиях во время реакции полимеризации: распознавание неправильного нуклеотида происходит, когда нуклеотид впервые связывается с ДНК-полимеразой, когда он смещается в активный сайт фермента и когда он присоединяется к 3′-конец синтезируемого полинуклеотида.
Точность синтеза ДНК еще больше повышается, если ДНК-полимераза обладает 3 ‘→ 5’ экзонуклеазной активностью и, таким образом, способна удалить неправильный нуклеотид, который уклоняется от процесса выбора оснований и становится прикрепленным к 3 ‘концу нового полинуклеотид (см.). Это называется корректурой (раздел 13.2.2), но это название неправильное, потому что процесс не является активным механизмом проверки. Вместо этого каждый этап синтеза полинуклеотида следует рассматривать как конкуренцию между функциями полимеразы и экзонуклеазы фермента, причем полимераза обычно побеждает, потому что она более активна, чем экзонуклеаза, по крайней мере, когда 3’-концевой нуклеотид является основанием. -связан с шаблоном.Но активность полимеразы менее эффективна, если концевой нуклеотид не спарен по основанию, в результате пауза в полимеризации позволяет преобладать экзонуклеазной активности, так что неправильный нуклеотид удаляется (см.).

Рисунок 14.3

Механизмы обеспечения точности репликации ДНК. (A) ДНК-полимераза активно выбирает правильный нуклеотид для вставки в каждое положение. (B) Возникающие ошибки можно исправить с помощью «корректуры», если полимераза имеет (подробнее…)

Escherichia coli способна синтезировать ДНК с частотой ошибок только 1 на 10 ⁷ добавлений нуклеотидов. Интересно, что эти ошибки распределяются между двумя дочерними молекулами неравномерно, продукт репликации отстающей цепи подвержен примерно в 20 раз большему количеству ошибок, чем репликация ведущей цепи. Эта асимметрия может указывать на то, что ДНК-полимераза I, которая участвует только в репликации отстающей цепи (раздел 13.2.2), имеет менее эффективный выбор оснований и возможность проверки по сравнению с ДНК-полимеразой III, основным реплицирующим ферментом (Francino and Ochman, 1997). ).

Не все ошибки, возникающие во время синтеза ДНК, можно возложить на ферменты полимеразы: иногда ошибка возникает даже в том случае, если фермент добавляет «правильный» нуклеотид, то есть тот, который спаривается с матрицей. Это связано с тем, что каждое нуклеотидное основание может встречаться в виде любого из двух альтернативных таутомеров, структурных изомеров, находящихся в динамическом равновесии. Например, тимин существует в виде двух таутомеров, форм кето и енола , причем отдельные молекулы иногда претерпевают переход от одного таутомера к другому.Равновесие очень смещено в сторону формы кето , но время от времени версия тимина енол встречается в матричной ДНК в точное время, когда репликационная вилка проходит мимо. Это приведет к «ошибке», потому что енол -тиминовые пары оснований с G, а не с A (). Та же проблема может возникать с аденином, редким таутомером имино этого основания, предпочтительно образующим пару с C, и с гуанином, спариванием енола -гуанина с тимином.После репликации редкий таутомер неизбежно вернется к своей более распространенной форме, что приведет к несоответствию дочерней двойной спирали.

Рисунок 14.4

Влияние таутомерии на спаривание оснований. В каждом из этих трех примеров две таутомерные формы основания имеют разные свойства спаривания. Цитозин также имеет таутомеры амино и имино , но оба соединены с гуанином.

Как указано выше, частота ошибок при синтезе ДНК у E.coli составляет 1 из 10 ⁷. Общая частота ошибок для репликации генома E. coli составляет только от 1 из 10 ¹⁰ до 1 из 10 ¹¹, причем улучшение по сравнению с частотой ошибок полимеразы является результатом системы исправления несовпадений (раздел 14.2.2). 3), который сканирует вновь реплицированную ДНК на предмет положений, в которых основания не спарены, и, следовательно, исправляет несколько ошибок, допускаемых ферментами репликации. Подразумевается, что только одна неисправленная ошибка репликации происходит каждые 1000 раз, чем ошибка E.coli копируется геном.

Ошибки репликации также могут приводить к инсерционным и делеционным мутациям.

Не все ошибки репликации являются точечными мутациями. Аберрантная репликация также может приводить к тому, что в синтезируемый полинуклеотид вставляется небольшое количество дополнительных нуклеотидов или некоторые нуклеотиды в матрице не копируются. Вставки и делеции часто называют мутациями со сдвигом рамки и , потому что, когда одна возникает в кодирующей области, это может привести к сдвигу рамки считывания, используемой для трансляции белка, указанного геном (см.).Однако неправильно использовать «сдвиг рамки» для описания всех вставок и удалений, потому что они могут происходить где угодно, а не только в генах, и не все вставки или удаления в кодирующих областях приводят к сдвигам рамки: вставка или удаление трех или кратных нуклеотидов. из трех просто добавляет или удаляет кодоны или части соседних кодонов, не затрагивая рамку считывания.

Рисунок 14.12

Делеционные мутации. В верхней последовательности удаляются три нуклеотида, составляющие один кодон.Это укорачивает полученный белковый продукт на одну аминокислоту, но не влияет на остальную часть его последовательности. В нижнем разделе удален единственный нуклеотид. (подробнее …)

Инсерционные и делеционные мутации могут влиять на все части генома, но они особенно распространены, когда матричная ДНК содержит короткие повторяющиеся последовательности, такие как те, что встречаются в микросателлитах (раздел 2.4.1). Это связано с тем, что повторяющиеся последовательности могут вызывать проскальзывание репликации, при котором цепь шаблона и ее копия сдвигают свои относительные положения, так что часть шаблона либо копируется дважды, либо пропускается.В результате новый полинуклеотид имеет большее или меньшее количество повторяющихся единиц соответственно (). Это основная причина того, почему микросателлитные последовательности настолько изменчивы, что из-за проскальзывания репликации иногда возникает новый вариант длины, добавляющий к набору аллелей, уже присутствующих в популяции.

Рисунок 14.5

Проскальзывание репликации. На диаграмме показана репликация микросателлита с пятью единицами СА-повтора. Проскальзывание произошло во время репликации родительской молекулы, в результате чего во вновь синтезированный полинуклеотид одной из дочерних молекул (больше…)

Проскальзывание репликации, вероятно, также отвечает за болезни увеличения тринуклеотидных повторов, которые были обнаружены у людей в последние годы (Ashley and Warren, 1995). Каждое из этих нейродегенеративных заболеваний вызывается относительно короткой серией тринуклеотидных повторов, удлиняющихся в два или более раз по сравнению с нормальной длиной. Например, ген HD человека содержит последовательность 5′-CAG-3 ‘, повторяющуюся от 6 до 35 раз в тандеме, кодируя серию глутаминов в белковом продукте.При болезни Хантингтона этот повтор увеличивается до числа копий 36–121, увеличивая длину полиглутаминового тракта и приводя к дисфункциональному белку (Perutz, 1999). Некоторые другие заболевания человека также вызываются расширением кодонов полиглутамина (). Некоторые заболевания, связанные с умственной отсталостью, возникают в результате тринуклеотидных экспансий в лидерной области гена, давая хрупкий сайт, положение, в котором хромосома может разрушиться (Sutherland et al ., 1998). Известны также экспансии с участием интронных и концевых областей.

Таблица 14.1

Примеры экспансий тринуклеотидных повторов человека.

Не совсем понятно, как генерируются триплетные расширения. Размер вставки намного больше, чем при нормальном проскальзывании репликации, таком как это наблюдается с микросателлитными последовательностями, и как только экспансия достигает определенной длины, она становится восприимчивой к дальнейшей экспансии в последующих раундах репликации, так что болезнь становится в грядущих поколениях становится все более серьезным.Возможность того, что экспансия включает образование шпилечных петель в ДНК, была увеличена на основании наблюдения, что только ограниченное количество тринуклеотидных последовательностей, как известно, подвергается экспансии, и все эти последовательности являются GC-богатыми и поэтому могут образовывать стабильные вторичные структуры. . Есть также свидетельства того, что по крайней мере одна триплетная область экспансии — для атаксии Фридрейха — может образовывать структуру тройной спирали (Gacy et al ., 1998). Исследования аналогичных триплетных экспансий у дрожжей показали, что они более распространены, когда инактивирован ген RAD27 (Freudenreich et al ., 1998), интересное наблюдение, поскольку RAD27 является дрожжевой версией гена млекопитающих для FEN1, белка, участвующего в процессинге фрагментов Окадзаки (Раздел 13.2.2). Это может указывать на то, что экспансия тринуклеотидного повтора вызывается аберрацией в синтезе отстающей цепи.

Мутации также вызываются химическими и физическими мутагенами.

Многие химические вещества, встречающиеся в окружающей среде в природе, обладают мутагенными свойствами, и в последние годы к ним были добавлены другие химические мутагены, являющиеся результатом промышленной деятельности человека.Физические агенты, такие как радиация, также являются мутагенными. Большинство организмов подвергаются воздействию большего или меньшего количества этих различных мутагенов, в результате чего их геномы страдают от повреждений.

Определение термина «мутаген» — химический или физический агент, вызывающий мутации . Это определение важно, потому что оно отличает мутагены от других типов агентов окружающей среды, которые вызывают повреждение клеток не за счет мутаций (). Эти категории частично совпадают (например, некоторые мутагены также являются канцерогенами), но каждый тип агента имеет свой биологический эффект.Определение «мутаген» также делает различие между истинными мутагенами и другими агентами, которые повреждают ДНК, не вызывая мутаций, например, вызывая разрывы в молекулах ДНК. Этот тип повреждения может блокировать репликацию и вызывать гибель клетки, но это не мутация в строгом смысле этого слова, и поэтому возбудители не являются мутагенами.

Таблица 14.2

Категории агентов окружающей среды, вызывающих повреждение живых клеток.

Мутагены вызывают мутации тремя разными способами:

Некоторые действуют как аналоги оснований и ошибочно используются в качестве субстратов, когда новая ДНК синтезируется на вилке репликации.
Некоторые реагируют напрямую с ДНК, вызывая структурные изменения, которые приводят к неправильному копированию цепи матрицы при репликации ДНК. Эти структурные изменения разнообразны, как мы увидим, когда посмотрим на отдельные мутагены.
Некоторые мутагены косвенно действуют на ДНК. Сами по себе они не влияют на структуру ДНК, а заставляют клетку синтезировать химические вещества, такие как пероксиды, которые имеют прямой мутагенный эффект.

Диапазон мутагенов настолько обширен, что трудно разработать всеобъемлющую классификацию.Поэтому мы ограничим наше исследование наиболее распространенными типами. Для химических мутагенов это следующие:

Аналоги оснований представляют собой пуриновые и пиримидиновые основания, которые достаточно похожи на стандартные основания для включения в нуклеотиды, когда они синтезируются клеткой. Затем полученные необычные нуклеотиды можно использовать в качестве субстратов для синтеза ДНК во время репликации генома. Например, 5-бромурацил ( 5-bU 😉 имеет те же свойства спаривания оснований, что и тимин, и нуклеотиды, содержащие это основание, могут быть добавлены к дочернему полинуклеотиду в положениях, противоположных As в матрице.Мутагенный эффект возникает из-за того, что равновесие между двумя таутомерами 5-bU смещено в сторону более редкой формы енола , чем в случае тимина. Это означает, что во время следующего раунда репликации существует относительно высокая вероятность того, что полимераза встретит енол -5bU, который (как и енол -тимин ) спаривается с G, а не с A (). Это приводит к точечной мутации (). 2-аминопурин действует аналогичным образом: это аналог аденина с амино -таутомером, который соединяется с тимином, и таутомером имино , который спаривается с цитозином, причем форма имино более распространена, чем форма имино. -аденин и, следовательно, индуцирует переходы T-to-C во время репликации ДНК.
Дезаминирующие агенты также вызывают точечные мутации. Определенное количество оснований дезаминирования (удаление аминогруппы) происходит спонтанно в молекулах геномной ДНК, причем скорость увеличивается за счет химических веществ, таких как азотистая кислота, которая дезаминирует аденин, цитозин и гуанин (тимин не имеет аминогруппы и поэтому не может быть дезаминирован. ) и бисульфит натрия, действующий только на цитозин. Дезаминирование гуанина не является мутагенным, поскольку образующееся в результате основание, ксантин, блокирует репликацию, когда оно появляется в матричном полинуклеотиде.Дезаминирование аденина дает гипоксантин (), который соединяется с C, а не с T, а дезаминирование цитозина дает урацил, который спаривается с A, а не G. Таким образом, дезаминирование этих двух оснований приводит к точечным мутациям при копировании цепи матрицы.
Алкилирующие агенты — это третий тип мутагена, который может вызывать точечные мутации. Такие химические вещества, как этилметансульфонат ( EMS ) и диметилнитрозамин, добавляют алкильные группы к нуклеотидам в молекулах ДНК, как и метилирующие агенты, такие как метилгалогениды, присутствующие в атмосфере, и продукты метаболизма нитритов.Эффект алкилирования зависит от положения, в котором модифицирован нуклеотид, и типа добавляемой алкильной группы. Метилирование, например, часто приводит к модифицированным нуклеотидам с измененными свойствами спаривания оснований и, таким образом, к точечным мутациям. Другие алкилирования блокируют репликацию, образуя поперечные связи между двумя цепями молекулы ДНК или добавляя большие алкильные группы, которые предотвращают развитие комплекса репликации.
Интеркалирующие агенты обычно связаны с инсерционными мутациями.Наиболее известным мутагеном этого типа является бромид этидия, который флуоресцирует при воздействии УФ-излучения и поэтому используется для выявления положения полос ДНК после электрофореза в агарозном геле (см. Техническое примечание 2.1). Бромид этидия и другие интеркалирующие агенты представляют собой плоские молекулы, которые могут скользить между парами оснований в двойной спирали, слегка раскручивая спираль и, следовательно, увеличивая расстояние между соседними парами оснований ().

Рисунок 14.6

5-Бромурацил и его мутагенное действие.См текст для деталей.

Рис. 14.7

Гипоксантин — это дезаминированная версия аденина. Нуклеозид, содержащий гипоксантин, называется инозином (см. Таблицу 10.5).

Рисунок 14.8

Мутагенное действие бромистого этидия. (A) Бромид этидия представляет собой плоскую пластинчатую молекулу, которая способна вставлять между парами оснований двойной спирали. (B) Молекулы бромистого этидия показаны вставленными в спираль: молекулы просматриваются (подробнее …)

Наиболее важными типами физического мутагена являются следующие:

УФ-излучение длиной 260 нм вызывает димеризацию соседних пиримидиновых оснований, особенно если они оба являются тиминами (), что приводит к образованию циклобутилового димера.Другие комбинации пиримидинов также образуют димеры, порядок частот: 5′-CT-3 ‘> 5′-TC-3’> 5’-CC-3 ‘. Димеры пурина встречаются гораздо реже. УФ-индуцированная димеризация обычно приводит к делеционной мутации при копировании модифицированной цепи. Другой тип УФ-индуцированного фотопродукта — это поражение (6-4), в котором атомы углерода номер 4 и 6 соседних пиримидинов становятся ковалентно связанными ().
Ионизирующее излучение оказывает различное воздействие на ДНК в зависимости от типа излучения и его интенсивности.Могут возникнуть точечные, инсерционные и / или делеционные мутации, а также более серьезные формы повреждения ДНК, которые препятствуют последующей репликации генома. Некоторые типы ионизирующего излучения действуют непосредственно на ДНК, другие действуют косвенно, стимулируя образование реактивных молекул, таких как пероксиды, в клетке.
Heat стимулирует индуцированное водой расщепление β- N -гликозидной связи, которая прикрепляет основание к сахарному компоненту нуклеотида ().Это происходит чаще с пуринами, чем с пиримидинами, и приводит к AP (апуриновый / апиримидиновый) или безосновный сайт. Оставшийся сахар-фосфат нестабилен и быстро разлагается, оставляя разрыв, если молекула ДНК является двухцепочечной (). Эта реакция обычно не является мутагенной, потому что у клеток есть эффективные системы для восстановления зарубок (раздел 14.2.1), что обнадеживает, если учесть, что в каждой клетке человека генерируется 10 000 AP-сайтов в день. Однако при определенных обстоятельствах пробелы приводят к мутациям, например, в E.coli , когда активируется SOS-ответ, когда пробелы заполняются As, независимо от идентичности нуклеотида в другой цепи (раздел 14.1.3).

Рис. 14.9

Фотопродукты, индуцированные УФ-облучением. Показан сегмент полинуклеотида, содержащий два соседних основания тимина. (A) Димер тимина содержит две ковалентные связи, вызванные УФ-излучением, одна из которых связывает атомы углерода в положении 6, а другая — атомы углерода (подробнее …)

Рисунок 14.10

Мутагенный эффект тепла.(A) Тепло индуцирует гидролиз β- N -гликозидных связей, что приводит к образованию безосновного сайта в полинуклеотиде. (B) Схематическое изображение эффекта гидролиза, индуцированного нагреванием, на двухцепочечную молекулу ДНК. Безосновательный (подробнее …)

14.1.2. Эффекты мутаций

При рассмотрении эффектов мутаций мы должны различать прямое влияние , которое мутация оказывает на функционирование генома, и косвенное влияние на фенотип организма, в котором она возникает.Прямой эффект относительно легко оценить, потому что мы можем использовать наше понимание структуры и экспрессии генов, чтобы предсказать влияние, которое мутация окажет на функцию генома. Косвенные эффекты более сложны, потому что они относятся к фенотипу мутировавшего организма, который, как описано в разделе 7.2.2, часто трудно коррелировать с активностью отдельных генов.

Влияние мутаций на геномы

Многие мутации приводят к изменениям нуклеотидной последовательности, которые не влияют на функционирование генома.Эти молчащие мутации включают практически все те, которые встречаются в межгенной ДНК и в некодирующих компонентах генов и связанных с генами последовательностей. Другими словами, около 98,5% генома человека (см. Вставку 1.4) можно мутировать без значительного эффекта.

Гораздо важнее мутации в кодирующих областях генов. Сначала мы рассмотрим точечные мутации, которые изменяют последовательность триплетного кодона. Мутация этого типа будет иметь один из четырех эффектов ():

Это может привести к замене синонимичного , при этом новый кодон определяет ту же аминокислоту, что и немутированный кодон.Таким образом, синонимичное изменение является молчаливой мутацией, потому что оно не влияет на кодирующую функцию генома: мутировавший ген кодирует точно такой же белок, что и немутированный ген.
Это может привести к несинонимичному изменению , мутации, изменяющей кодон так, что он определяет другую аминокислоту. Следовательно, белок, кодируемый мутировавшим геном, имеет единственную аминокислотную замену. Это часто не оказывает значительного влияния на биологическую активность белка, потому что большинство белков могут переносить по крайней мере несколько аминокислотных изменений без заметного влияния на их способность функционировать в клетке, но изменения некоторых аминокислот, например, тех, которые находятся в активном состоянии. сайт фермента, имеют большее влияние.Несинонимичное изменение также называется миссенс-мутацией .
Мутация может преобразовать кодон, который определяет аминокислоту, в кодон терминации. Это бессмысленная мутация , и она приводит к укороченному белку, потому что трансляция мРНК останавливается на этом новом кодоне терминации, а не переходит к правильному кодону терминации дальше вниз по течению. Влияние этого на активность белка зависит от того, сколько полипептида теряется: обычно эффект резкий, и белок нефункциональный.
Мутация могла преобразовать кодон терминации в кодон, определяющий аминокислоту, в результате чего считывал стоп-сигнала, так что белок удлинялся дополнительной серией аминокислот на его С-конце. Большинство белков могут переносить короткие удлинения без влияния на функцию, но более длинные удлинения могут мешать укладке белка и, таким образом, приводить к снижению активности.

Рисунок 14.11

Влияние точечных мутаций на кодирующую область гена.Показаны четыре различных эффекта точечных мутаций, как описано в тексте. Проходящая мутация приводит к тому, что ген расширяется за пределы показанной здесь последовательности, лейцин (подробнее …)

Делеционные и инсерционные мутации также оказывают различное влияние на кодирующие возможности генов (). Если количество удаленных или вставленных нуклеотидов равно трем или кратно трем, то один или несколько кодонов удаляются или добавляются, в результате чего потеря или увеличение аминокислот оказывает различное влияние на функцию кодируемого белка.Делеции или вставки этого типа часто несущественны, но будут иметь влияние, если, например, потеряны аминокислоты, участвующие в активном сайте фермента, или если вставка нарушает важную вторичную структуру в белке. С другой стороны, если количество удаленных или вставленных нуклеотидов не равно трем и не кратно трем, тогда происходит сдвиг рамки считывания, при этом все кодоны после мутации берутся из рамки считывания, отличной от той, которая используется в немутированном гене. Обычно это оказывает значительное влияние на функцию белка, потому что большая или меньшая часть мутировавшего полипептида имеет последовательность, полностью отличную от последовательности нормального полипептида.

Трудно делать обобщения относительно эффектов мутаций, происходящих за пределами кодирующих областей генома. Любой сайт связывания белка подвержен точечным, вставочным или делеционным мутациям, которые изменяют идентичность или относительное расположение нуклеотидов, участвующих во взаимодействии ДНК-белок. Следовательно, эти мутации могут инактивировать промоторы или регуляторные последовательности с предсказуемыми последствиями для экспрессии генов (; разделы 9.2 и 9.3). Истоки репликации, вероятно, могут стать нефункциональными из-за мутаций, которые изменяют, удаляют или нарушают последовательности, распознаваемые соответствующими связывающими белками (Раздел 13.2.1), но эти возможности плохо документированы. Также мало информации о потенциальном влиянии на экспрессию генов мутаций, влияющих на позиционирование нуклеосом (Раздел 8.2.1).

Рисунок 14.13

Два возможных эффекта делеционных мутаций в области выше гена.

Одна область, которая изучена лучше, касается мутаций, которые происходят в интронах или на границах интрон-экзон. В этих областях будут важны одноточечные мутации, если они изменят нуклеотиды, участвующие во взаимодействиях РНК-белок и РНК-РНК, которые происходят во время сплайсинга различных типов интронов (разделы 10.1.3 и 10.2.3). Например, мутация G или T в ДНК-копии 5′-сайта сплайсинга интрона GU-AG или A или G в 3′-сайте сплайсинга нарушит сплайсинг, потому что правильная граница интрон-экзон больше не будет узнаваться. Это может означать, что интрон не удаляется из пре-мРНК, но более вероятно, что в качестве альтернативы будет использован зашифрованный сайт сплайсинга (см. Стр. 289). Также возможно, что мутация внутри интрона или экзона создаст новый скрытый сайт, который предпочтительнее настоящего сайта сплайсинга, который сам не мутирован.Оба типа событий имеют одинаковый результат: перемещение активного сайта сплайсинга, приводящее к аберрантному сплайсингу. Это может привести к удалению части полученного белка, добавлению нового участка аминокислот или сдвигу рамки считывания. Несколько версий заболевания крови β-талассемией вызваны мутациями, которые приводят к скрытому отбору сайтов сплайсинга во время обработки транскриптов β-глобина.

Box 14.1

Обнаружение мутаций. Быстрые процедуры обнаружения мутаций в молекулах ДНК. Многие генетические заболевания вызваны точечными мутациями, которые приводят к модификации или инактивации генного продукта.Методы обнаружения этих мутаций важны для двух (подробнее …)

Влияние мутаций на многоклеточные организмы

Теперь мы обратимся к косвенным эффектам, которые мутации оказывают на организмы, начиная с многоклеточных диплоидных эукариот, таких как человек. Первый вопрос, который следует рассмотреть, — это относительная важность одной и той же мутации в соматической клетке по сравнению с зародышевой клеткой. Поскольку соматические клетки не передают копии своих геномов следующему поколению, мутация соматической клетки важна только для организма, в котором она возникает: она не имеет потенциального эволюционного воздействия.Фактически, большинство мутаций соматических клеток не имеют значительного эффекта, даже если они приводят к гибели клеток, потому что в той же ткани есть много других идентичных клеток, и потеря одной клетки несущественна. Исключение составляют случаи, когда мутация приводит к нарушению работы соматической клетки, что является вредным для организма, например, вызывая образование опухоли или другую злокачественную активность.

Мутации в половых клетках более важны, потому что они могут передаваться членам следующего поколения и затем будут присутствовать во всех клетках любого человека, который наследует мутацию.Большинство мутаций, включая все молчащие и многие в кодирующих областях, по-прежнему не изменят фенотип организма каким-либо существенным образом. Те, что имеют эффект, можно разделить на две категории:

Потеря функции — нормальный результат мутации, которая снижает или отменяет активность белка. Большинство мутаций с потерей функции являются рецессивными (раздел 5.2.3), потому что в гетерозиготе вторая копия хромосомы несет немутантную версию гена, кодирующего полностью функциональный белок, присутствие которого компенсирует эффект мутации ().Есть некоторые исключения, когда мутация потери функции является доминирующей, одним из примеров является гаплонедостаточность, когда организм не может выдержать приблизительно 50% -ное снижение активности белка, вызванное гетерозиготой. Это объяснение нескольких генетических заболеваний у людей, включая синдром Марфана, который возникает в результате мутации в гене белка соединительной ткани, называемого фибриллином.
Мутации с усилением функции встречаются гораздо реже. Мутация должна быть такой, которая придает аномальную активность белку.Многие мутации с усилением функции находятся в регуляторных последовательностях, а не в кодирующих областях, и поэтому могут иметь ряд последствий. Например, мутация может привести к экспрессии одного или нескольких генов в неправильных тканях, при этом эти ткани приобретают функции, которых обычно не хватает. В качестве альтернативы мутация может привести к сверхэкспрессии одного или нескольких генов, участвующих в контроле клеточного цикла, что приведет к неконтролируемому делению клеток и, следовательно, к раку. Из-за своей природы мутации, связанные с повышением функции, обычно являются доминирующими.

Рисунок 14.14

Мутация потери функции обычно является рецессивной, потому что функциональная версия гена присутствует на второй копии хромосомы.

Оценка влияния мутаций на фенотипы многоклеточных организмов может быть трудной. Не все мутации оказывают немедленное воздействие: некоторые из них имеют отсроченное начало и лишь вызывают измененный фенотип позже в жизни человека. Другие проявляют непенетрантность у некоторых индивидуумов, никогда не выражаясь, даже если индивидуум имеет доминантную мутацию или является гомозиготным рецессивным.У людей эти факторы усложняют попытки картировать вызывающие болезнь мутации с помощью анализа родословной (раздел 5.2.4), поскольку они вносят неопределенность в отношении того, какие члены родословной несут мутантный аллель.

Влияние мутаций на микроорганизмы

Мутации у микробов, таких как бактерии и дрожжи, также можно описать как потерю или усиление функции, но для микроорганизмов это не нормальная и не самая полезная схема классификации. Вместо этого обычно пытаются более подробное описание фенотипа на основе свойств роста мутировавших клеток в различных культуральных средах.Это позволяет отнести большинство мутаций к одной из четырех категорий:

Ауксотрофы — это клетки, которые будут расти только в том случае, если они будут снабжены питательными веществами, которые не требуются неизмененному организму. Например, E. coli обычно производит свой собственный триптофан благодаря ферментам, кодируемым пятью генами оперона триптофана (). Если один из этих генов мутируется таким образом, что его белковый продукт инактивирован, тогда клетка больше не может производить триптофан и становится ауксотрофом по триптофану.Он не может выжить в среде, в которой отсутствует триптофан, и может расти только тогда, когда эта аминокислота предоставляется в качестве питательного вещества (). Не мутировавшие бактерии, которые не нуждаются в дополнительных добавках в питательную среду, называются прототрофами.
Условно-летальные мутанты неспособны противостоять определенным условиям роста: в разрешающих условиях они кажутся совершенно нормальными, но при переносе в рестриктивные условия наблюдается мутантный фенотип. Термочувствительные мутанты являются типичными примерами условно-летальных мутантов.Чувствительные к температуре мутанты ведут себя как клетки дикого типа при низких температурах, но проявляют свой мутантный фенотип, когда температура поднимается выше определенного порога, который различен для каждого мутанта. Обычно это происходит потому, что мутация снижает стабильность белка, поэтому белок становится развернутым и, следовательно, неактивным при повышении температуры.
Устойчивые к ингибиторам мутанты способны противостоять токсическим эффектам антибиотика или другого типа ингибитора.Существуют различные молекулярные объяснения этого типа мутантов. В некоторых случаях мутация изменяет структуру белка, на который нацелен ингибитор, поэтому последний больше не может связываться с белком и мешать его функции. Это лежит в основе устойчивости к стрептомицину E. coli , которая возникает в результате изменения структуры рибосомного белка S12. Другая возможность состоит в том, что мутация изменяет свойства белка, ответственного за транспортировку ингибитора в клетку, что часто является способом приобретения устойчивости к токсичным металлам.
Регуляторные мутанты имеют дефекты в промоторах и других регуляторных последовательностях. В эту категорию входят конститутивных мутантов , которые непрерывно экспрессируют гены, которые обычно включаются и выключаются в различных условиях. Например, мутация в операторной последовательности оперона лактозы (раздел 9.3.1) может препятствовать связыванию репрессора и, таким образом, приводит к тому, что оперон лактозы экспрессируется все время, даже когда лактоза отсутствует и гены должны быть выключены. ().

Рис. 14.15

Ауксотрофный мутант по триптофану. Показаны две культуры из чашки Петри. Оба содержат минимальную среду, которая обеспечивает только основные пищевые потребности для роста бактерий (азот, углерод и источники энергии, а также некоторые соли). Среда слева (подробнее …)

Рисунок 14.16

Эффект конститутивной мутации в операторе лактозы. Последовательность оператора была изменена мутацией, и репрессор лактозы больше не может связываться с ней.В результате оперон лактозы транскрибируется все время, даже если лактоза (подробнее …)

В дополнение к этим четырем категориям многие мутации являются летальными и приводят к гибели мутантной клетки, тогда как другие не имеют никакого эффекта. . Последние реже встречаются у микроорганизмов, чем у высших эукариот, потому что большинство микробных геномов относительно компактны, с небольшим количеством некодирующей ДНК. Мутации также могут быть дырявым , что означает, что выражается менее экстремальная форма мутантного фенотипа.Например, протекающая версия ауксотрофа триптофана, показанная на рисунке, будет медленно расти на минимальной среде, а не вообще не расти.

14.1.3. Гипермутация и возможность запрограммированных мутаций

Могут ли клетки использовать мутации положительным образом, либо увеличивая скорость появления мутаций в их геномах, либо направляя мутации в определенные гены? На первый взгляд, оба типа событий могут показаться противоречащими общепринятому мнению о том, что мутации происходят случайным образом, но, как мы увидим, гипермутации и запрограммированные мутации возможны без нарушения этой догмы.

Гипермутация происходит, когда клетка позволяет увеличивать скорость мутаций в ее геноме. Известно несколько примеров гипермутации, один из которых является частью механизма, используемого позвоночными, включая человека, для генерации разнообразного набора белков иммуноглобулинов. Мы уже касались этого явления в Разделе 12.2.1, когда мы исследовали перестройки генома, которые приводят к объединению сегментов V, D, J и H генов тяжелой и легкой цепей иммуноглобулинов (см.).Дополнительное разнообразие обеспечивается гипермутацией сегментов V-гена после сборки интактного гена иммуноглобулина (), частота мутаций для этих сегментов на 6-7 порядков выше, чем частота фоновых мутаций, испытываемых остальной частью генома (Shannon и Weigert, 1998). Эта повышенная частота мутаций, по-видимому, является результатом необычного поведения системы восстановления несоответствия, которая обычно исправляет ошибки репликации. Во всех других положениях в геноме система исправления несовпадений исправляет ошибки репликации путем поиска несовпадений и замены нуклеотида в дочерней цепи, которая является только что синтезированной цепью и поэтому содержит ошибку (см. Раздел 14.2.3). В сегментах V-гена система репарации изменяет нуклеотид в родительской цепи и, таким образом, стабилизирует мутацию, а не исправляет ее (Cascalho et al ., 1998). Механизм, с помощью которого это достигается, еще не описан.

Рисунок 14.17

Гипермутация сегмента V-гена интактного гена иммуноглобулина. См. Рисунок 12.15 для описания событий, ведущих к сборке гена иммуноглобулина.

Очевидное увеличение частоты мутаций, возникающее в результате модификаций нормального процесса репарации ДНК, не противоречит догме относительно случайности мутаций.Однако возникли проблемы с сообщениями, датируемыми 1988 г. (Cairns et al ., 1988), в которых предполагалось, что E. coli способна направлять мутации в отношении генов, мутации которых были бы полезны в условиях окружающей среды, в которых бактерия встречает. Первоначальные эксперименты включали штамм E. coli , который имеет бессмысленную мутацию в опероне лактозы, инактивирующую белки, необходимые для утилизации этого сахара (Research Briefing 14.1).Бактерии размножали на агаризованной среде, в которой единственным источником углерода была лактоза. Это означало, что клетка могла расти и делиться только в том случае, если в опероне лактозы произошла вторая мутация, обращая вспять эффекты нонсенс-мутации и, следовательно, позволяя синтезировать ферменты лактозы. Мутации с этим эффектом, по-видимому, происходили значительно чаще, чем ожидалось, и с большей скоростью, чем мутации в других частях геномов этих клеток E. coli .

Box 14.1

Запрограммированные мутации? В 1988 году были опубликованы поразительные результаты, свидетельствующие о том, что при некоторых обстоятельствах бактерии Escherichia coli способны целенаправленно мутировать, что позволяет клеткам адаптироваться к стрессу окружающей среды. Случайность мутаций (подробнее …)

Эти эксперименты показали, что бактерии могут программировать мутации в соответствии с селективным давлением, которому они подвергаются. Другими словами, окружающая среда может напрямую влиять на фенотип организма, как предполагает Ламарк, а не действовать посредством случайных процессов, постулированных Дарвином.С такими радикальными последствиями неудивительно, что эксперименты обсуждались подробно, с многочисленными попытками обнаружить недостатки в их конструкции или альтернативные объяснения результатов. Вариации исходной экспериментальной системы предполагали, что результаты достоверны, и были описаны аналогичные события у других бактерий. Испытываются модели, основанные на амплификации гена, а не на выборочной мутации (Andersson et al ., 1998), и внимание также было направлено на возможную роль событий рекомбинации, таких как транспозиция вставляемых элементов в генерации запрограммированных мутаций (Foster , 1999).

14.2. Восстановление ДНК

Ввиду тысяч повреждений, которые геномы подвергаются каждый день, в сочетании с ошибками, возникающими при репликации генома, очень важно, чтобы клетки обладали эффективными системами восстановления. Без этих систем репарации геном не смог бы поддерживать свои основные клеточные функции более чем на несколько часов, прежде чем ключевые гены станут инактивированы повреждением ДНК. Точно так же клеточные клоны будут накапливать ошибки репликации с такой скоростью, что их геномы станут дисфункциональными после нескольких клеточных делений.

Большинство клеток обладают четырьмя различными категориями систем репарации ДНК (; Lindahl and Wood, 1999):

Рисунок 14.18

Четыре категории системы репарации ДНК. См текст для деталей.

Большинство, если не все организмы также обладают системами, которые позволяют им воспроизводить поврежденные области своего генома без предварительной репарации. Мы рассмотрим эти системы в Разделе 14.2.5, а в Разделе 14.2.6 мы рассмотрим болезни человека, возникающие в результате дефектов в процессах восстановления ДНК.

14.2.1. Системы прямой репарации заполняют зазубрины и исправляют некоторые типы модификаций нуклеотидов

Большинство типов повреждений ДНК, вызванных химическими или физическими мутагенами (раздел 14.1.1), можно исправить только путем удаления поврежденного нуклеотида с последующим повторным синтезом новый участок ДНК, как показано на. Только несколько типов поврежденных нуклеотидов могут быть восстановлены напрямую:

Зарубки можно исправить с помощью ДНК-лигазы, если все, что произошло, — это разрыв фосфодиэфирной связи без повреждения 5′-фосфатных и 3′-гидроксильных групп нуклеотидов по обе стороны от зарубки ().Часто это случается с порезами, возникшими в результате воздействия ионизирующего излучения.
Некоторые формы повреждения алкилированием напрямую обратимы ферментами, которые переносят алкильную группу с нуклеотида на свои собственные полипептидные цепи. Ферменты, способные делать это, известны во многих различных организмах и включают фермент Ada из E. coli , который участвует в активном процессе ada , который эта бактерия способна активировать в ответ на повреждение ДНК.Ада удаляет алкильные группы, присоединенные к кислородным группам в положениях 4 и 6 тимина и гуанина, соответственно, а также может восстанавливать метилированные фосфодиэфирные связи. Другие ферменты репарации алкилирования имеют более ограниченную специфичность, например MGMT человека (O ⁶ -метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза), который, как следует из названия, удаляет алкильные группы только из положения 6 гуанина.
Циклобутиловые димеры восстанавливаются с помощью светозависимой прямой системы, называемой фотореактивацией.В E. coli в этом процессе участвует фермент, называемый ДНК-фотолиазой (более правильное название — дезоксирибодипиримидин-фотолиаза). При стимуляции светом с длиной волны от 300 до 500 нм фермент связывается с димерами циклобутила и преобразует их обратно в исходные мономерные нуклеотиды. Фотореактивация — широко распространенный, но не универсальный тип восстановления: он известен у многих, но не у всех бактерий, а также у многих эукариот, включая некоторых позвоночных, но отсутствует у людей и других плацентарных млекопитающих.Подобный тип фотореактивации включает фотолиазу (6-4) фотопродукта и приводит к репарации (6-4) повреждений. Ни E. coli , ни люди не имеют этого фермента, но им обладают многие другие организмы.

14.2.2. Эксцизионная репарация

Прямые типы реверсии повреждений, описанные выше, важны, но они составляют очень незначительный компонент механизмов репарации ДНК большинства организмов. Этот момент иллюстрируется черновыми вариантами последовательностей генома человека, которые, по-видимому, содержат только один ген, кодирующий белок, участвующий в прямой репарации (ген MGMT ), но которые содержат по крайней мере 40 генов для компонентов путей эксцизионной репарации ( Вуд и др. ., 2001). Эти пути делятся на две категории:

Эксцизионная репарация оснований включает удаление поврежденного нуклеотидного основания, вырезание короткого участка полинуклеотида вокруг созданного таким образом АР-сайта и ресинтез ДНК-полимеразой.
эксцизионная репарация нуклеотидов аналогична эксцизионной репарации оснований, но не предшествует удалению поврежденного основания и может воздействовать на более существенно поврежденные участки ДНК.

Мы рассмотрим каждый из этих путей по очереди.

Основание эксцизией восстанавливает многие типы поврежденных нуклеотидов

Основание эксцизией является наименее сложным из различных систем репарации, которые включают удаление одного или нескольких поврежденных нуклеотидов с последующим ресинтезом ДНК, чтобы покрыть образовавшуюся брешь. Он используется для восстановления многих модифицированных нуклеотидов, основания которых пострадали относительно незначительно, в результате, например, воздействия алкилирующих агентов или ионизирующего излучения (раздел 14.1.1). Процесс инициируется ДНК-гликозилазой, которая расщепляет β- N -гликозидную связь между поврежденным основанием и сахарным компонентом нуклеотида ().Каждая ДНК-гликозилаза имеет ограниченную специфичность (), специфичность гликозилаз, которыми обладает клетка, определяющая диапазон поврежденных нуклеотидов, которые могут быть восстановлены путем удаления оснований. Большинство организмов способны иметь дело с дезаминированными основаниями, такими как урацил (дезаминированный цитозин) и гипоксантин (дезаминированный аденин), продуктами окисления, такими как 5-гидроксицитозин и тимингликоль, и метилированными основаниями, такими как 3-метиладенин, 7-метилгуанин и 2-метилцитозин. (Зееберг и др. ., 1995). Другие ДНК-гликозилазы удаляют нормальные основания как часть системы репарации ошибочного спаривания (раздел 14.2.3). Считается, что большинство ДНК-гликозилаз, участвующих в эксцизионной репарации оснований, диффундируют по малой бороздке двойной спирали ДНК в поисках поврежденных нуклеотидов, но некоторые могут быть связаны с ферментами репликации.

Рисунок 14.20

Базовая эксцизионная пластика. (А) Удаление поврежденного нуклеотида ДНК-гликозилазой. (B) Схематическое изображение основного пути эксцизионной репарации.Альтернативные варианты пути описаны в тексте.

ДНК-гликозилаза удаляет поврежденное основание, «переворачивая» структуру в положение за пределами спирали и затем отсоединяя ее от полинуклеотида (Kunkel and Wilson, 1996; Roberts and Cheng, 1998). Это создает AP или сайт без основания (см.), Который преобразуется в одиночный нуклеотидный разрыв на втором этапе пути репарации (). Этот шаг можно выполнить разными способами. Стандартный метод использует эндонуклеазу АР, такую как экзонуклеаза III или эндонуклеаза IV E.coli или APE1 человека, который разрывает фосфодиэфирную связь на 5′-стороне AP-сайта. Некоторые AP-эндонуклеазы также могут удалять сахар с AP-сайта, и это все, что остается от поврежденного нуклеотида, но у других такая способность отсутствует, и поэтому они работают вместе с отдельной фосфодиэстеразой. Альтернативный путь преобразования AP-сайта в разрыв использует эндонуклеазную активность, которой обладают некоторые ДНК-гликозилазы, которые могут делать разрез на 3′-стороне AP-сайта, вероятно, в то же время, когда поврежденное основание удаляется, а затем снова путем удаления сахара фосфодиэстеразой.

Однонуклеотидный пробел заполняется ДНК-полимеразой с использованием связывания оснований с неповрежденным основанием в другой цепи молекулы ДНК, чтобы гарантировать, что вставлен правильный нуклеотид. В E. coli пробел заполняется ДНК-полимеразой I, а у млекопитающих — ДНК-полимеразой β (см. Таблицу 13.2; Sobol et al. ., 1996). Дрожжи кажутся необычными тем, что они используют для этой цели свой основной фермент репликации ДНК, ДНК-полимеразу δ (Seeberg et al ., 1995).После заполнения промежутка последняя фосфодиэфирная связь устанавливается с помощью ДНК-лигазы.

Эксцизионная репарация нуклеотидов используется для коррекции более обширных типов повреждений

Нуклеотидная эксцизионная репарация имеет гораздо более широкую специфичность, чем система эксцизии оснований, и способна бороться с более серьезными формами повреждений, такими как внутрицепочечные поперечные связи и измененные основания присоединением больших химических групп. Он также способен исправлять димеры циклобутила с помощью процесса восстановления темноты, обеспечивая те организмы, которые не имеют системы фотореактивации (например, люди), средствами восстановления этого типа повреждений.

При эксцизионной репарации нуклеотидов сегмент одноцепочечной ДНК, содержащий поврежденный нуклеотид (ы), вырезается и заменяется новой ДНК. Таким образом, процесс аналогичен эксцизионной репарации оснований, за исключением того, что ему не предшествует селективное удаление оснований, и вырезается более длинный участок полинуклеотида. Наиболее изученным примером эксцизионной репарации нуклеотидов является процесс short patch E. coli , названный так потому, что участок полинуклеотида, который вырезан и впоследствии «зашит» относительно короток, обычно в длину 12 нуклеотидов.

Репарация коротких участков инициируется мультиферментным комплексом, называемым эндонуклеазой UvrABC, иногда также называемым «эксинуклеазой». На первом этапе процесса тример, состоящий из двух белков UvrA и одной копии UvrB, прикрепляется к ДНК в поврежденном месте. Как этот сайт распознается, неизвестно, но широкая специфика процесса указывает на то, что отдельные типы повреждений не обнаруживаются напрямую и что комплекс должен искать более общий признак повреждения ДНК, такой как искажение двойной спирали.UvrA может быть частью комплекса, наиболее вовлеченного в определение места повреждения, потому что он диссоциирует после того, как сайт был обнаружен, и больше не играет роли в процессе восстановления. Уход UvrA позволяет UvrC связываться (), образуя димер UvrBC, который разрезает полинуклеотид по обе стороны от поврежденного сайта. Первый разрез сделан UvrB по пятой фосфодиэфирной связи ниже поврежденного нуклеотида, а второй разрез сделан UvrC по восьмой фосфодиэфирной связи выше, что приводит к вырезанию 12 нуклеотидов, хотя есть некоторые вариации, особенно в положении участка разреза УврБ.Вырезанный сегмент затем удаляется, обычно как интактный олигонуклеотид, с помощью ДНК-геликазы II, которая предположительно отделяет сегмент, разрывая пары оснований, удерживающие его на второй цепи. UvrC также отделяется на этом этапе, но UvrB остается на месте и закрывает разрыв, образованный в результате иссечения. Считается, что связанный UvrB предотвращает спаривание с самим собой однонитевой области, которая подверглась воздействию, но альтернативные функции могут заключаться в предотвращении повреждения этой цепи или, возможно, в направлении ДНК-полимеразы к участку, который должен быть отремонтирован.Как и при эксцизионной репарации оснований, разрыв заполняется ДНК-полимеразой I, а последняя фосфодиэфирная связь синтезируется ДНК-лигазой.

Рисунок 14.21

Быстрая эксцизионная репарация нуклеотидов на коротком участке в Escherichia coli . Поврежденный нуклеотид искажает спираль, поскольку считается, что это один из сигналов распознавания для тримерного UvrAB, который запускает процесс короткого пятна. См. Текст для (подробнее …)

E. coli также имеет систему эксцизионной репарации нуклеотидов длиной , которая включает белки Uvr, но отличается тем, что вырезанная часть ДНК может иметь длину до 2 т.п.н.Репарация длинных участков изучена не так хорошо, и этот процесс не изучен в деталях, но предполагается, что он работает с более обширными формами повреждений, возможно, с областями, где группы нуклеотидов, а не только отдельные, были изменены. Процесс эксцизионной репарации эукариотических нуклеотидов также называют «длинным пятном», но он приводит к замене только 24–29 нуклеотидов ДНК. Фактически, у эукариот не существует системы «коротких пятен», и это название используется для того, чтобы отличить этот процесс от эксцизионной репарации основания.Эта система более сложна, чем в E. coli , и соответствующие ферменты, по-видимому, не являются гомологами белков Uvr. У человека задействовано по крайней мере 16 белков, причем нижний разрез делается в том же положении, что и в E. coli — пятая фосфодиэфирная связь — но с более удаленным верхним разрезом, что приводит к более длительному вырезанию. Оба разреза производятся эндонуклеазами, которые атакуют одноцепочечную ДНК, в частности, в месте ее соединения с двухцепочечной областью, что указывает на то, что до того, как разрезы сделаны, ДНК вокруг места повреждения была расплавлена, предположительно геликазой ().Эта активность обеспечивается по крайней мере частично за счет TFIIH, одного из компонентов инициирующего комплекса РНК-полимеразы II (см. Таблицу 9.5). Сначала предполагалось, что TFIIH просто играет двойную роль в клетке, функционируя отдельно как в транскрипции, так и в репарации, но теперь считается, что существует более прямая связь между двумя процессами (Lehmann, 1995; Svejstrup et al ). ., 1996). Эта точка зрения подтверждается открытием связанной с транскрипцией репарации, которая восстанавливает некоторые формы повреждений в цепях матрицы активно транскрибируемых генов.Первым обнаруженным типом репарации, связанной с транскрипцией, была модифицированная версия эксцизии нуклеотидов, но теперь известно, что репарация с эксцизией оснований также связана с транскрипцией (Cooper et al ., 1997). Эти открытия не означают, что нетранскрибируемые участки генома не восстанавливаются. Процессы эксцизионной репарации защищают весь геном от повреждений, но вполне логично, что должны существовать специальные механизмы для управления процессами в генах, которые транскрибируются.Матричные нити этих генов содержат биологическую информацию генома, и поддержание их целостности должно быть высшим приоритетом для систем репарации.

Рисунок 14.22

Схема событий, участвующих во время эксцизионной репарации нуклеотидов у эукариот. Эндонуклеазы, удаляющие поврежденную область, делают разрезы специально на стыке одноцепочечных и двухцепочечных участков молекулы ДНК. Следовательно, ДНК (подробнее …)

14.2.3. Исправление несоответствий: исправление ошибок репликации

Каждая из рассмотренных нами ранее систем репарации — прямое удаление оснований и эксцизионная репарация нуклеотидов — распознает и воздействует на повреждения ДНК, вызванные мутагенами.Это означает, что они ищут аномальные химические структуры, такие как модифицированные нуклеотиды, циклобутиловые димеры и внутрицепочечные сшивки. Однако они не могут исправить несовпадения, возникающие в результате ошибок репликации, потому что несовпадающий нуклеотид не является ненормальным в любом случае, это просто A, C, G или T, вставленные в неправильную позицию. Поскольку эти нуклеотиды выглядят точно так же, как и любой другой нуклеотид, система репарации несоответствия, которая исправляет ошибки репликации, должна обнаруживать не сам несовпадающий нуклеотид, а отсутствие спаривания оснований между родительской и дочерней цепями.После обнаружения несоответствия система репарации вырезает часть дочернего полинуклеотида и заполняет пробел аналогично эксцизионной репарации оснований и нуклеотидов.

Описанная выше схема оставляет без ответа один важный вопрос. Ремонт должен быть произведен в дочернем полинуклеотиде, потому что именно в этой вновь синтезированной цепи произошла ошибка; родительский полинуклеотид имеет правильную последовательность. Как процесс ремонта узнает, какая прядь какая? В году Э.coli ответ состоит в том, что дочерняя цепь на этой стадии недостаточно метилирована и, следовательно, ее можно отличить от родительского полинуклеотида, который имеет полный набор метильных групп. ДНК E. coli метилирована из-за активности ДНК-аденин-метилазы ( Dam ), которая превращает аденины в 6-метиладенины в последовательности 5′-GATC-3 ‘, и ДНК-цитозинметилазы ( Dcm ). ), который превращает цитозины в 5-метилцитозины в 5′-CCAGG-3 ‘и 5′-CCTGG-3’.Эти метилирования не являются мутагенными, модифицированные нуклеотиды обладают теми же свойствами спаривания оснований, что и немодифицированные версии. Существует задержка между репликацией ДНК и метилированием дочерней цепи, и именно во время этого окна возможностей система репарации сканирует ДНК на предмет несовпадений и вносит необходимые коррекции в недостаточно метилированную дочернюю цепь ().

Рисунок 14.23

Метилирование вновь синтезированной ДНК в Escherichia coli не происходит сразу после репликации, что дает возможность белкам репарации несоответствия распознавать дочерние цепи и исправлять ошибки репликации.

E. coli имеет по крайней мере три системы репарации несовпадений, называемых «длинный участок», «короткий участок» и «очень короткий участок», названия которых указывают относительную длину вырезанных и повторно синтезированных сегментов. Система длинных участков заменяет ДНК размером до 1 т.п.н. и требует белков MutH, MutL и MutS, а также ДНК-геликазы II, которую мы встретили во время эксцизионной репарации нуклеотидов. MutS распознает несовпадение, а MutH различает две цепи путем связывания с неметилированными последовательностями 5′-GATC-3 ‘().Роль MutL неясна, но он может координировать активности двух других белков, так что MutH связывается с 5’-GATC-3 ‘последовательностями только вблизи сайтов несовпадения, распознаваемых MutS. После связывания MutH разрезает фосфодиэфирную связь непосредственно перед G в последовательности метилирования, и ДНК-геликаза II отщепляет одиночную цепь. По-видимому, не существует фермента, который разрезает цепь ниже ошибочного спаривания; вместо этого отделенная одноцепочечная область разрушается экзонуклеазой, которая следует за геликазой и продолжается за пределами сайта несовпадения.Затем этот пробел заполняется ДНК-полимеразой I и ДНК-лигазой. Считается, что аналогичные события происходят во время короткой и очень короткой репарации несоответствия, причем разница заключается в специфичности белков, распознающих несовпадение. Система коротких участков, которая приводит к вырезанию сегмента длиной менее 10 нуклеотидов, начинается, когда MutY распознает несоответствие A-G или A-C, а очень короткая система репарации исправляет несоответствия G-T, которые распознаются эндонуклеазой Vsr.

Рисунок 14.24

Исправление несоответствия длинным участком в Escherichia coli . См текст для деталей.

Эукариоты имеют гомологи белков E. coli Mut, и их процессы репарации несовпадений, вероятно, работают аналогичным образом (Kolodner, 2000). Единственное отличие состоит в том, что метилирование может не быть методом, используемым для различения родительских и дочерних полинуклеотидов. Метилирование участвует в репарации ошибочного спаривания в клетках млекопитающих, но ДНК некоторых эукариот, включая дрозофилы и дрожжи, не метилирована в значительной степени; считается, что эти организмы должны использовать другой метод.Возможности включают ассоциацию между ферментами репарации и комплексом репликации, так что репарация сочетается с синтезом ДНК, или использование одноцепочечных связывающих белков, которые маркируют родительскую цепь.

14.2.4. Восстановление разрывов двухцепочечной ДНК

Одноцепочечный разрыв в молекуле двухцепочечной ДНК, например, возникающий во время процессов эксцизионной репарации оснований и нуклеотидов, а также в результате некоторых типов окислительного повреждения, не представляет для клетки критического состояния. проблема.Двойная спираль сохраняет свою целостность, и разрыв может быть восстановлен с помощью матрично-зависимого синтеза ДНК (). Двухцепочечный разрыв более серьезен, потому что он преобразует исходную двойную спираль в два отдельных фрагмента, которые должны быть снова собраны вместе, чтобы разрыв можно было исправить (). Два сломанных конца должны быть защищены от дальнейшей деградации, которая может привести к появлению делеционной мутации в восстановленной точке разрыва. Процессы репарации также должны обеспечивать соединение правильных концов: если в ядре есть две сломанные хромосомы, то правильные пары должны быть собраны вместе, чтобы восстановить исходные структуры.Экспериментальные исследования клеток мышей показывают, что достичь этого результата сложно, и если две хромосомы сломаны, то относительно часто происходит неправильное восстановление, приводящее к гибридным структурам (Richardson and Jasin, 2000). Даже если сломана только одна хромосома, все равно существует вероятность того, что естественный конец хромосомы можно спутать с разрывом и произведенным неправильным ремонтом. Этот тип ошибки известен, несмотря на наличие специальных теломер-связывающих белков, которые маркируют естественные концы хромосом (Раздел 2.2.1).

Рисунок 14.25

Ремонт одно- и двухцепочечных разрывов. (A) Однонитевой разрыв не нарушает целостность двойной спирали. Открытая одиночная цепь покрыта белками PARP1, которые защищают эту интактную цепь от разрыва и предотвращают ее участие (подробнее …)

Двухцепочечные разрывы образуются под воздействием ионизирующего излучения и некоторых химических мутагенов, а также возникают клеткой контролируемым образом во время событий рекомбинации, таких как перестройки генома, которые объединяют сегменты гена иммуноглобулина и сегменты гена рецептора Т-клетки в В- и Т-лимфоцитах (Раздел 12.2.1). Прогресс в понимании системы восстановления разрывов был стимулирован исследованиями мутантных линий клеток человека, которые привели к идентификации различных наборов генов, участвующих в этом процессе (Critchlow and Jackson, 1998). Эти гены определяют многокомпонентный белковый комплекс, который направляет ДНК-лигазу к разрыву (). Комплекс включает белок Ku, состоящий из двух неидентичных субъединиц, который связывает концы ДНК по обе стороны от разрыва (Walker et al ., 2001).Ku связывается с ДНК вместе с протеинкиназой DNA-PK _CS, которая активирует третий белок, XRCC4, который взаимодействует с ДНК-лигазой IV млекопитающих, направляя этот репаративный белок на двухцепочечный разрыв.

Рисунок 14.26

Негомологичное соединение концов (NHEJ) у людей. (A) Процесс ремонта. Дополнительные белки, не показанные на схеме, также участвуют в NHEJ. К ним относятся протеинкиназы ATM и ATR (раздел 13.3.2), основная роль которых может заключаться в передаче клетке сигналов (подробнее…)

Процесс восстановления называется негомологичное соединение концов ( NHEJ ), название указывает на отсутствие необходимости в гомологии между двумя молекулами, концы которых соединяются, в отличие от других механизмов соединения концов, которые мы встретимся при изучении рекомбинации в разделе 14.3. NHEJ рассматривается как тип рекомбинации, потому что, помимо восстановления разрывов, он может использоваться для соединения молекул или фрагментов, которые ранее не были соединены, создавая новые комбинации.Вариант системы NHEJ, вероятно, используется при конструировании генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов, но детали, вероятно, будут другими, потому что эти запрограммированные перестройки генома включают промежуточные структуры, такие как шпильки ДНК, которые не видны во время восстановление разрывов ДНК в результате повреждения.

14.2.5. Обход повреждений ДНК во время репликации генома

Если область генома сильно повреждена, то вполне вероятно, что процессы репарации будут подавлены.Затем клетка оказывается перед жестким выбором между смертью или попыткой репликации поврежденной области, даже если эта репликация может быть подвержена ошибкам и приводить к мутировавшим дочерним молекулам. Столкнувшись с этим выбором, клетки E. coli неизменно выбирают второй вариант, вызывая одну из нескольких экстренных процедур для обхода участков серьезного повреждения. Наиболее изученным из этих процессов обхода является SOS-ответ, который позволяет клетке реплицировать свою ДНК, даже если матричные полинуклеотиды содержат AP-сайты и / или циклобутиловые димеры и другие фотопродукты, возникающие в результате воздействия химических мутагенов или УФ-излучения, которые обычно блокируют, или, по крайней мере, задержка, комплекс репликации.Обход этих сайтов требует создания мутасомы, включающей комплекс UmuD ‘₂ C (также называемый ДНК-полимеразой V, тример, состоящий из двух белков UmuD’ и одной копии UmuC) и нескольких копий белка RecA (Гудман, 2000). Последний представляет собой одноцепочечный ДНК-связывающий белок, который покрывает поврежденные цепи, позволяя комплексу UmuD ‘₂ C вытеснять ДНК-полимеразу III и осуществлять синтез ДНК, подверженный ошибкам, до тех пор, пока поврежденная область не будет пройдена и ДНК-полимераза III может снова взять верх ().

Рисунок 14.27

SOS-ответ Escherichia coli . См текст для деталей.

Ответ SOS в первую очередь рассматривается как последний лучший шанс, что бактерия должна воспроизвести свою ДНК и, следовательно, выжить в неблагоприятных условиях. Однако цена выживания — это повышенная частота мутаций, потому что мутасома не восстанавливает повреждения, а просто позволяет реплицировать поврежденную область полинуклеотида. Когда полимераза сталкивается с поврежденным положением в матричной ДНК, она выбирает нуклеотид более или менее случайным образом, хотя с некоторым предпочтением размещать A напротив AP-сайта: в действительности частота ошибок в процессе репликации увеличивается.Было высказано предположение, что эта повышенная частота мутаций является целью SOS-ответа, причем мутация в некотором роде является выгодным ответом на повреждение ДНК, но эта идея остается спорной (Chicurel, 2001).

Некоторое время считалось, что реакция SOS является единственным процессом обхода повреждений у бактерий, но теперь мы понимаем, что по крайней мере две другие полимеразы E. coli действуют аналогичным образом, хотя и с разными типами повреждений. Это ДНК-полимераза II, которая может обходить нуклеотиды, связанные с мутагенными химическими веществами, такими как N, -2-ацетиламинофлуорен, и ДНК-полимераза IV (также называемая DinB), которая может реплицироваться через область матричной ДНК, в которой два исходных полинуклеотида имеют становятся смещенными (Lindahl and Wood, 1999; Hanaoka, 2001).Обходные полимеразы также были обнаружены в эукариотических клетках. К ним относятся ДНК-полимераза η, которая может обходить циклобутиловые димеры (Johnson et al ., 1999), и ДНК-полимеразы ι и ζ, которые работают вместе для репликации через фотопродукты и AP-сайты (Johnson et al ., 2000).

14.2.6. Дефекты репарации ДНК лежат в основе заболеваний человека, включая рак

Важность репарации ДНК подчеркивается количеством и серьезностью унаследованных заболеваний человека, которые связаны с дефектами одного из процессов репарации.Одним из наиболее хорошо охарактеризованных из них является пигментная ксеродермия, которая возникает в результате мутации любого из нескольких генов белков, участвующих в эксцизионной репарации нуклеотидов. Иссечение нуклеотидов — единственный способ, с помощью которого человеческие клетки могут восстанавливать циклобутиловые димеры и другие фотопродукты, поэтому неудивительно, что симптомы пигментной ксеродермы включают гиперчувствительность к УФ-излучению, пациенты страдают больше мутаций, чем обычно, под воздействием солнечного света, что часто приводит к рак кожи (Lehmann, 1995).Трихотиодистрофия также вызывается дефектами эксцизионного восстановления нуклеотидов, но это более сложное заболевание, которое, хотя и не связано с раком, обычно включает проблемы как с кожей, так и с нервной системой.

Некоторые заболевания связаны с дефектами транскрипционно-связанного компонента эксцизионной репарации нуклеотидов. К ним относятся рак груди и яичников, ген BRCA1 , который придает восприимчивость к этим видам рака, кодирующий белок, который, по крайней мере косвенно, вовлечен в связанную с транскрипцией репарацию (Gowen et al ., 1998) и синдром Кокейна, сложное заболевание, проявляющееся нарушениями роста и неврологическими расстройствами (Hanawalt, 2000). Дефицит сопряженной с транскрипцией репарации также был выявлен у людей, страдающих синдромом предрасположенности к раку, называемым HNPCC (наследственный неполипозный колоректальный рак; Mellon et al ., 1996), хотя это заболевание первоначально было идентифицировано как дефект в несоответствие ремонта (Колоднер, 1995). Атаксия телеангиэктазии, симптомы которой включают чувствительность к ионизирующему излучению, возникает в результате дефектов гена ATX , который участвует в процессе обнаружения повреждений (Раздел 13.3.2). К другим заболеваниям, связанным с нарушением репарации ДНК, относятся синдромы Блума и Вернера, которые вызваны инактивацией ДНК-геликазы, которая может играть роль в NHEJ (Shen and Loeb, 2000; Wu and Hickson, 2001), и анемии Фанкони. , который придает чувствительность к химическим веществам, которые вызывают перекрестные сшивки в ДНК, но биохимическая основа которых еще не известна.

14.3. Рекомбинация

Без рекомбинации геномы были бы относительно статичными структурами, претерпевающими очень небольшие изменения.Постепенное накопление мутаций в течение длительного периода времени приведет к мелкомасштабным изменениям в нуклеотидной последовательности генома, но более обширная реструктуризация, которая является ролью рекомбинации, не произойдет, и эволюционный потенциал генома будет быть строго ограниченным.

Рекомбинация впервые была признана процессом, ответственным за кроссинговер и обмен сегментами ДНК между гомологичными хромосомами во время мейоза эукариотических клеток (см.), И впоследствии была вовлечена в интеграцию перенесенной ДНК в бактериальные геномы после конъюгации, трансдукции или трансформации. (Раздел 5.2.4). Биологическая важность этих процессов стимулировала первые попытки описать молекулярные события, участвующие в рекомбинации, и привела к модели Холлидея (Holliday, 1964), с которой мы начнем наше исследование рекомбинации.

14.3.1. Гомологичная рекомбинация

Модель Холлидея относится к типу рекомбинации, который называется общая или гомологичная рекомбинация. Это наиболее важный вариант рекомбинации в природе, ответственный за мейотический кроссинговер и интеграцию перенесенной ДНК в бактериальные геномы.

Модель Холлидея для гомологичной рекомбинации

Модель Холлидея описывает рекомбинацию между двумя гомологичными двухцепочечными молекулами, имеющими идентичные или почти идентичные последовательности, но в равной степени применима к двум различным молекулам, которые имеют ограниченную область гомологии, или к одной молекула, которая рекомбинирует сама с собой, потому что она содержит две отдельные области, гомологичные друг другу.

Центральной особенностью модели является образование гетеродуплекса в результате обмена полинуклеотидными сегментами между двумя гомологичными молекулами ().Гетеродуплекс первоначально стабилизируется спариванием оснований между каждой перенесенной цепью и интактным полинуклеотидом реципиентной молекулы, причем такое спаривание оснований возможно из-за сходства последовательностей между двумя молекулами. Впоследствии промежутки закрываются ДНК-лигазой, давая структуру Холлидея. Эта структура является динамической, миграция ветвей приводит к обмену более длинными сегментами ДНК, если две спирали вращаются в одном направлении.

Рисунок 14.28

Модель Холлидея для гомологичной рекомбинации.

Разделение или разделение структуры Холлидея обратно на отдельные двухцепочечные молекулы происходит путем расщепления через точку ветвления. Это ключ ко всему процессу, потому что разрез может быть выполнен в любой из двух ориентаций, что становится очевидным, когда исследуется трехмерная конфигурация или форма ци структуры Холлидея (см.). Эти два сокращения дают очень разные результаты. Если разрез сделан слева направо поперек хи-формы, как показано, то все, что происходит, — это то, что короткий сегмент полинуклеотида, соответствующий расстоянию, перемещаемому ветвью структуры Холлидея, переносится между двумя молекулами.С другой стороны, разрез вверх-вниз приводит к обмену реципрокной цепью, двухцепочечная ДНК передается между двумя молекулами, так что конец одной молекулы обменивается на конец другой молекулы. Это передача ДНК, наблюдаемая при кроссинговере.

До сих пор мы игнорировали один аспект модели Холлидея. Это способ, которым две двухцепочечные молекулы взаимодействуют в начале процесса с образованием гетеродуплекса. В исходной схеме две молекулы выстраивались друг с другом, и одноцепочечные зарубки появлялись в эквивалентных положениях в каждой спирали.Это давало свободные однонитевые концы, которые можно было обменивать, что приводило к гетеродуплексу (). Эта особенность модели подверглась критике, потому что не было предложено никакого механизма, гарантирующего, что зазубрины происходят точно в одном и том же положении на каждой молекуле. Модификация Мезельсона-Раддинга (Meselson and Radding, 1975) предлагает более удовлетворительную схему, при которой одноцепочечный разрыв возникает только в одной из двойных спиралей, причем свободный конец, который образуется, «вторгается» в непрерывную двойную спираль в гомологичном положении и смещая одну из его нитей, образуя D-петлю ().Последующее расщепление смещенной цепи на стыке между ее одноцепочечными и спаренными основаниями областями дает гетеродуплекс.

Рисунок 14.29

Две схемы инициации гомологичной рекомбинации. (A) Инициирование, как описано в исходной модели гомологичной рекомбинации. (B) Модификация Мезельсона-Раддинга, которая предлагает более правдоподобную серию событий для образования гетеродуплекса. (подробнее …)

Белки, участвующие в гомологичной рекомбинации у

E.coli
Модель Холлидея и модификация Мезельсона-Раддинга относятся к гомологичной рекомбинации у всех организмов, но, как и во многих областях молекулярной биологии, первоначальный прогресс в понимании того, как этот процесс осуществляется в клетке, был достигнут с E. coli . Специфическая система рекомбинации, которая была изучена, имеет кольцевой геном E. coli в качестве одного партнера и линейный фрагмент хромосомы в качестве второго партнера, что и происходит во время конъюгации, трансдукции или трансформации бактериальных клеток (Раздел 5.2.4).
Исследования мутаций выявили ряд генов E. coli , которые при инактивации вызывают дефекты гомологичной рекомбинации, что указывает на то, что их белковые продукты каким-то образом участвуют в этом процессе. Были описаны три различные системы рекомбинации, это пути RecBCD, RecE и RecF, причем RecBCD, по-видимому, является наиболее важным для бактерии (Camerini-Otero and Hsieh, 1995). На этом пути рекомбинация инициируется ферментом RecBCD, который обладает как нуклеазной, так и геликазной активностью.Его точный способ действия неизвестен: в простейшей модели фермент связывается с одним концом линейной молекулы и раскручивает его, пока не достигнет первой копии восьминуклеотидной консенсусной последовательности 5′-GCTGGTGG-3 ‘(которую довольно сбивчиво называют chi), который встречается каждые 6 т.п.н. в ДНК E. coli (Blattner et al ., 1997). Затем нуклеазная активность фермента вызывает одноцепочечный разрыв в положении примерно 56 нуклеотидов на 3′-стороне сайта chi ().Альтернативные предложения включают в себя фермент RecBCD, создающий зазубрины по мере продвижения по линейной ДНК, эта активность ингибируется при достижении сайта chi, причем последняя из этих прогрессивных зарубок эквивалентна одиночной зарубке, предусмотренной в первой модели (Eggleston and West, 1996). ).
Рисунок 14.30
Путь RecBCD для гомологичной рекомбинации в Escherichia coli . Показаны события, приводящие к образованию гетеродуплекса. В нижней структуре ДНК-нить, покрытая RecA, образовала триплексную структуру, которая считается промежуточной (подробнее…)
Каким бы ни был точный механизм, фермент RecBCD производит свободный одноцепочечный конец, который, согласно модификации Мезельсона-Раддинга, вторгается в интактный партнер, в данном случае кольцевой геном E. coli . Эта стадия опосредуется белком RecA, который образует покрытую белком нить ДНК, способную проникать в интактную двойную спираль и создавать D-петлю (см.). Промежуточным звеном в образовании D-петли, вероятно, является триплексная структура, трехцепочечная спираль ДНК, в которой вторгающийся полинуклеотид находится внутри основной бороздки интактной спирали и образует водородные связи с встречающимися парами оснований (Camerini-Otero and Шей, 1995).
Миграция ветвей катализируется белками RuvA и RuvB, оба из которых присоединяются к точке ветвления структуры Холлидея. Исследования рентгеновской кристаллографии показывают, что четыре копии RuvA связываются непосредственно с ветвью, образуя ядро, к которому прикрепляются два кольца RuvB, каждое из восьми белков, по одному с каждой стороны (; Rafferty et al ., 1996). Полученная структура может действовать как «молекулярный двигатель», вращая спирали требуемым образом, так что точка ветвления перемещается.Белок RecG также играет роль в миграции ветвей, но неясно, связано ли это с RuvAB или как часть альтернативного механизма (Eggleston and West, 1996).
Рисунок 14.31
Роль белков Ruv в гомологичной рекомбинации в Escherichia coli. Миграция ветвей индуцируется структурой, состоящей из четырех копий RuvA, связанных с соединением Холлидея с кольцом RuvB с каждой стороны. После отсоединения RuvAB два RuvC (подробнее …)
Переход ветви не кажется случайным процессом, а вместо этого предпочтительно останавливается на последовательности
.Эта последовательность часто встречается в геноме E. coli , поэтому, по-видимому, миграция не останавливается при первом достижении мотива. Когда миграция ветвей закончилась, комплекс RuvAB отделяется и заменяется двумя белками RuvC (см.), Которые осуществляют расщепление, которое разрешает структуру Холлидея. Разрез делается между вторым Т и компонентами последовательности распознавания.
Модель двухцепочечного разрыва для рекомбинации в дрожжах
Хотя модель Холлидея для гомологичной рекомбинации, либо в ее исходной форме, либо в модификации Мезельсона и Раддинга, объясняет большинство результатов рекомбинации у всех организмов, она имеет несколько недостатков. , что побудило к разработке альтернативных схем.В частности, считалось, что модель Холлидея не может объяснить конверсию генов — явление, впервые описанное у дрожжей и грибов, но теперь известное, что встречается у многих эукариот. У дрожжей слияние пары гамет приводит к образованию зиготы, которая дает начало аску, содержащей четыре гаплоидные споры, генотипы которых можно определить индивидуально. Если гаметы имеют разные аллели в определенном локусе, то при нормальных обстоятельствах две из спор будут отображать один генотип, а две — другой генотип, но иногда этот ожидаемый образец сегрегации 2: 2 заменяется неожиданным соотношением 3: 1 () .Это называется конверсией генов, потому что это соотношение можно объяснить только «преобразованием» одного из аллелей из одного типа в другой, предположительно рекомбинацией во время мейоза, который происходит после слияния гамет.
Рисунок 14.32
Конверсия гена. Одна гамета содержит аллель A , а другая — аллель a . Они сливаются, образуя зиготу, которая дает начало четырем гаплоидным спорам, которые все содержатся в одной аске. Обычно две из спор имеют аллель A , а две — аллель (больше…)
Модель двухцепочечного разрыва дает возможность для преобразования гена в процессе рекомбинации. Он инициируется не однонитевым разрезом, как в схеме Холлидея, а двухцепочечным разрезом, который разбивает один из партнеров рекомбинации на две части (). Это может показаться решительным шагом, но было показано, что белок, ответственный за разрез, представляет собой ДНК-топоизомеразу типа II (раздел 13.1.2), которая образует ковалентные связи с двумя частями ДНК и, следовательно, предотвращает их полное смещение. отдельно.После двухцепочечного разрезания одна нить в каждой половине молекулы обрезается экзонуклеазой 5 ‘→ 3’, так что теперь каждый конец имеет 3 ‘выступ, составляющий приблизительно 500 нуклеотидов. Один из них вторгается в гомологичную молекулу ДНК способом, аналогичным предусмотренному схемой Мезельсона-Раддинга, создавая соединение Холлидея, которое может мигрировать вдоль гетеродуплекса, если вторгающаяся цепь удлиняется ДНК-полимеразой. Для завершения гетеродуплекса другая разорванная цепь (та, которая не участвует в соединении Холлидея) также удлиняется.Обратите внимание, что оба синтеза ДНК включают удлинение цепей от партнера, который пострадал от двухцепочечного разрезания, с использованием в качестве матриц эквивалентных областей неразрезанного партнера. Это является основой преобразования гена, потому что это означает, что полинуклеотидные сегменты, удаленные экзонуклеазой из разрезанного партнера, были заменены копиями ДНК из неразрезанного партнера.
Рисунок 14.33
Модель двухцепочечного разрыва для рекомбинации у дрожжей. Эта модель объясняет, как может происходить преобразование генов.См текст для деталей.
Полученный гетеродуплекс имеет пару структур Холлидея, которые могут быть разрешены несколькими способами, некоторые из которых приводят к конверсии генов, а другие — к стандартному обмену реципрокной цепью. Пример, приводящий к конверсии гена, показан на.
Модель двухцепочечного разрыва была достаточно хорошо охарактеризована на дрожжах, поэтому нет никаких сомнений в том, что это происходит, по крайней мере, в форме, приближенной к той, что показана на. Некоторые белки, участвующие в рекомбинации у дрожжей, очень похожи на их аналоги в E.coli — эукариотический RAD51, например, имеет сходство последовательностей с RecA и, как полагают, работает таким же образом (Baumann and West, 1998), что наводит на мысль, что рекомбинация у всех организмов следует системе двунитевых разрывов. Пока существует мало доказательств, подтверждающих эту идею, особенно для больших хромосом высших эукариот, и многие генетики сопротивляются предположению, что ДНК позвоночных претерпевает частые двухцепочечные разрывы во время мейоза.
Ящик 14.2
Пути рекомбинации RecE и RecF Escherichia coli . Пути RecBCD, RecE и RecF задействуют сходные механизмы и используют несколько одинаковых белков. RecA участвует в каждом пути, RecF является компонентом путей RecE и RecF, (подробнее …)
14.3.2. Сайт-специфическая рекомбинация
Область высокой гомологии не является предпосылкой для рекомбинации: процесс также может быть инициирован между двумя молекулами ДНК, которые имеют только очень короткие общие последовательности.Это называется сайт-специфической рекомбинацией, и она широко изучена из-за той роли, которую она играет во время цикла заражения бактериофагом λ.
Интеграция λ ДНК в геном
E. coli включает сайт-специфическую рекомбинацию
После инъекции своей ДНК в клетку E. coli , бактериофаг λ может следовать по одному из двух путей заражения (раздел 4.2.1). Один из них, литический путь, приводит к быстрому синтезу белков оболочки λ в сочетании с репликацией генома λ, что приводит к гибели бактерии и высвобождению новых фагов в течение примерно 20 минут после начальной инфекции.Напротив, если фаг следует по лизогенному пути, новые фаги не появляются сразу. Бактерия делится нормально, возможно, на многие клеточные деления, с фагом в покоящейся форме, называемой профагом. В конце концов, возможно, в результате повреждения ДНК или какого-либо другого стимула, фаг снова становится активным, реплицируя свой геном, направляя синтез белков оболочки и вырываясь из клетки.
Во время лизогенной фазы λ-геном интегрируется в E.coli хромосома. Поэтому он реплицируется всякий раз, когда копируется ДНК E. coli , и поэтому передается дочерним клеткам, как если бы это была стандартная часть генома бактерии. Интеграция происходит посредством сайт-специфической рекомбинации между сайтами att , одним на геноме λ и одним на хромосоме E.coli , которые имеют в своем центре идентичную последовательность из 15 пар оснований (). Поскольку это рекомбинация между двумя круговыми молекулами, в результате образуется один больший круг; другими словами, λ-ДНК интегрируется в бактериальный геном.Вторая сайт-специфическая рекомбинация между двумя сайтами att , которые теперь оба содержатся в одной и той же молекуле, обращает вспять исходный процесс и высвобождает ДНК λ, которая теперь может вернуться к литическому режиму заражения и прямому синтезу новых фагов.
Рис. 14.34
Интеграция генома бактериофага λ в хромосомную ДНК Escherichia coli . И λ, и E. ДНК coli имеет копию сайта att , каждый из которых содержит идентичную центральную последовательность, называемую «O», и фланкирующие последовательности P (more…)
Событие рекомбинации катализируется специальной топоизомеразой типа I (раздел 13.1.2), называемой интегразой (Kwon et al ., 1997), членом разнообразного семейства рекомбиназ, присутствующих в бактериях, архее и дрожжах. . Фермент делает двухцепочечный разрез в шахматном порядке в эквивалентных положениях в сайтах λ и бактериальном att . Два коротких одноцепочечных выступа затем обмениваются между молекулами ДНК, образуя соединение Холлидея, которое перемещает несколько пар оснований вдоль гетеродуплекса до его расщепления.Это расщепление, при условии, что оно выполнено в соответствующей ориентации, разрешает структуру Холлидея таким образом, что λ-ДНК вставляется в геном E. coli . Подобный процесс лежит в основе эксцизии, которая также осуществляется интегразой, но в сочетании со вторым белком, «эксцизионазой», кодируемым геном λ xis . Если бы интеграза могла выполнять эксцизию сама по себе, она, вероятно, вырезала бы λ-ДНК сразу после ее интеграции.
14.3.3. Транспозиция
Транспозиция — это не тип рекомбинации, а процесс, в котором используется рекомбинация, конечным результатом которого является перенос сегмента ДНК из одного положения в геноме в другое. Характерной особенностью транспозиции является то, что переданный сегмент фланкируется парой коротких прямых повторов (), которые, как мы увидим, образуются в процессе транспозиции.
Рисунок 14.35
Интегрированные мобильные элементы фланкированы короткими последовательностями с прямым повторением.Этот конкретный транспозон фланкирован тетрануклеотидным повтором 5′-CTGG-3 ‘. Другие транспозоны имеют разные последовательности прямых повторов.
В Разделе 2.4.2 мы изучили различные типы мобильных элементов, известных у эукариот и прокариот, и обнаружили, что их можно условно разделить на три категории на основе их механизма транспозиции ():
ДНК-транспозоны, которые репликативно транспонируются, причем исходный транспозон остается на месте, а новая копия появляется в другом месте генома;
Транспозоны ДНК, которые транспонируются консервативно, исходный транспозон перемещается на новый сайт путем процесса вырезания и вставки;
Ретроэлементы, все из которых транспонируются через промежуточную РНК.
Рисунок 14.36
Репликативная и консервативная транспозиция. Транспозоны ДНК используют либо репликативный, либо консервативный путь (некоторые могут использовать оба). Ретроэлементы репликативно транспонируются через промежуточную РНК.
Теперь мы рассмотрим события рекомбинации, которые ответственны за каждый из этих трех типов транспозиции.
Вставка 14.3
Метилирование и транспозиция ДНК. Транспозиция может иметь пагубные последствия для генома. Эти эффекты выходят за рамки очевидного нарушения активности гена, которое произойдет, если мобильный элемент займет новую позицию, которая находится в кодирующей области (подробнее…)
Репликативная и консервативная транспозиция ДНК-транспозонов
На протяжении многих лет был предложен ряд моделей репликативной и консервативной транспозиции, но большинство из них являются модификациями схемы, первоначально изложенной Шапиро (1979). Согласно этой модели репликативная транспозиция бактериального элемента, такого как транспозон типа Tn3 или мобильный фаг (раздел 2.4.2), инициируется одной или несколькими эндонуклеазами, которые делают одноцепочечные разрезы по обе стороны от транспозона и в целевой сайт, на котором будет вставлена новая копия элемента ().В сайте-мишени два разреза разделены несколькими парами оснований, так что расщепленная двухцепочечная молекула имеет короткие 5′-выступы.
Рисунок 14.37
Модель процесса, приводящего к репликативной и консервативной транспозиции. См текст для деталей.
Лигирование этих 5′-выступов со свободными 3′-концами по обе стороны от транспозона дает гибридную молекулу, в которой две исходные ДНК — одна, содержащая транспозон, и другая, содержащая целевой сайт, — связаны вместе посредством мобильного элемента. между ними находится пара структур, напоминающих вилки репликации.Синтез ДНК в этих репликационных вилках копирует мобильный элемент и превращает исходный гибрид в коинтеграцию, в которой две исходные ДНК все еще связаны. Гомологичная рекомбинация между двумя копиями транспозона разъединяет коинтеграцию, отделяя исходную молекулу ДНК (с ее копией транспозона все еще на месте) от целевой молекулы, которая теперь содержит копию транспозона. Таким образом, репликативная транспозиция произошла.
Модификация только что описанного процесса изменяет режим транспозиции с репликативного на консервативный (см.).Вместо того, чтобы проводить синтез ДНК, гибридная структура превращается обратно в две отдельные молекулы ДНК, просто делая дополнительные одноцепочечные разрывы по обе стороны от транспозона. Это вырезает транспозон из его исходной молекулы, оставляя его «вставленным» в ДНК-мишень.
Транспозиция ретроэлементов
С точки зрения человека наиболее важными ретроэлементами являются ретровирусы, которые включают вирусы иммунодефицита человека, вызывающие СПИД, и различные другие вирулентные типы.Большая часть того, что мы знаем о ретротранспозиции, относится конкретно к ретровирусам, хотя считается, что другие ретроэлементы, такие как ретротранспозоны из семейств Ty1 / copia и Ty3 / gypsy , переносятся с помощью аналогичных механизмов.
Первым этапом ретротранспозиции является синтез РНК-копии вставленного ретроэлемента (). Длинный концевой повтор (LTR) на 5′-конце элемента содержит последовательность ТАТА, которая действует как промотор для транскрипции РНК-полимеразой II (раздел 9.2.2). Некоторые ретроэлементы также имеют энхансерные последовательности (раздел 9.3), которые, как считается, регулируют количество происходящей транскрипции. Транскрипция продолжается по всей длине элемента до последовательности полиаденилирования (раздел 10.1.2) в 3′-LTR. Транскрипт теперь действует как матрица для РНК-зависимого синтеза ДНК, катализируемого ферментом обратной транскриптазы, кодируемым частью гена pol ретроэлемента (см.). Поскольку это синтез ДНК, требуется праймер (Раздел 13.2.2), и, как и во время репликации генома, праймер состоит из РНК, а не ДНК. Во время репликации генома праймер de novo синтезируется ферментом полимеразой (см.), Но ретроэлементы не кодируют РНК-полимеразы и поэтому не могут образовывать праймеры таким образом. Вместо этого они используют одну из молекул тРНК клетки в качестве праймера, который зависит от ретроэлемента: элементы семейства Ty1 / copia всегда используют тРНК ^Met, но другие ретроэлементы используют другие тРНК.
Рисунок 14.38
Транспозиция ретроэлемента — Часть 1. На этой диаграмме показано, как интегрированный ретроэлемент копируется в свободную двухцепочечную версию ДНК. Первым шагом является синтез копии РНК, которая затем преобразуется в двухцепочечную ДНК серией событий (подробнее …)
Праймер тРНК отжигается с сайтом в пределах 5 ‘LTR (см.) На первый взгляд это кажется странным местом для сайта прайминга, потому что это означает, что синтез ДНК направлен от центральной области ретроэлемента и, таким образом, приводит только к короткой копии части 5′-LTR.Фактически, когда копия ДНК была расширена до конца LTR, часть матрицы РНК деградирует, и образующийся выступ ДНК повторно отжигается с 3’-LTR ретроэлемента, который, являясь длинным концом повтор , имеет ту же последовательность, что и 5′-LTR, и поэтому может образовывать пару оснований с копией ДНК. Синтез ДНК теперь продолжается по матрице РНК, в конечном итоге вытесняя праймер тРНК. Обратите внимание, что в результате получается ДНК-копия всего шаблона, включая сайт прайминга: переключение шаблона, по сути, является стратегией, которую ретроэлемент использует для решения проблемы « укорачивания концов », той же проблемы, которую решают хромосомные ДНК. синтез теломер (Раздел 13.2.4).
Завершение синтеза первой цепи ДНК приводит к гибриду ДНК-РНК. РНК частично разлагается ферментом РНКаза Н, кодируемым другой частью гена pol . РНК, которая не разлагается, обычно просто один фрагмент, присоединенный к короткой полипуриновой последовательности, соседней с 3′-LTR, запускает синтез второй цепи ДНК, опять же с помощью обратной транскриптазы, которая может действовать как РНК- и ДНК. -зависимая ДНК-полимераза. Как и в первом раунде синтеза ДНК, синтез второй цепи первоначально приводит к копии ДНК только LTR, но второй переключатель матрицы на другой конец молекулы позволяет удлинить копию ДНК до тех пор, пока она не станет полной. .Это создает матрицу для дальнейшего удлинения первой цепи ДНК, так что полученная двухцепочечная ДНК является полной копией внутренней области ретроэлемента плюс два LTR.
Осталось только вставить новую копию ретроэлемента в геном. Первоначально считалось, что вставка происходит случайно, но теперь выяснилось, что, хотя в качестве сайта-мишени не используется конкретная последовательность, интеграция происходит преимущественно в определенных положениях (Devine and Boeke, 1996).Вставка включает удаление двух нуклеотидов с 3′-концов двухцепочечного ретроэлемента с помощью фермента интегразы (кодируется еще одной частью pol ). Интеграза также делает ступенчатый разрез в геномной ДНК, так что и ретроэлемент, и сайт интеграции теперь имеют 5′-выступы (). Эти выступы могут не иметь комплементарных последовательностей, но они, по-видимому, каким-то образом взаимодействуют, так что ретроэлемент вставляется в геномную ДНК. Взаимодействие приводит к потере выступов ретроэлементов и заполнению оставшихся промежутков, что означает, что сайт интеграции дублируется в пару прямых повторов, по одному на обоих концах вставленного ретроэлемента.
Рисунок 14.39
Транспозиция ретроэлемента — Часть 2. Интеграция ретроэлемента в геном приводит к четырехнуклеотидному прямому повтору с каждой стороны вставленной последовательности. В случае ретровирусов эта стадия пути транспозиции требует наличия интегразы (подробнее …)
Сосудистая деменция | Johns Hopkins Medicine
Что такое сосудистая деменция?
Сосудистая деменция — вторая по распространенности форма деменции после болезни Альцгеймера.Это вызвано тем, что снижение кровотока повреждает ткань мозга. Приток крови к мозговой ткани может быть уменьшен из-за частичной блокировки или полностью заблокирован сгустком крови.
Симптомы сосудистой деменции могут развиваться постепенно или проявляться после инсульта или серьезного хирургического вмешательства, такого как шунтирование сердца или абдоминальная хирургия.
Деменцию и другие родственные заболевания и состояния трудно отличить друг от друга, потому что они имеют схожие признаки и симптомы. Хотя сосудистая деменция вызвана проблемами с кровотоком в головном мозге, эта проблема с кровотоком может развиваться по-разному.Примеры сосудистой деменции включают:
Смешанная деменция. Этот тип возникает при наличии симптомов сосудистой деменции и болезни Альцгеймера.
Мультиинфарктная деменция. Это происходит после того, как повторяющиеся небольшие, часто «тихие» блокировки влияют на приток крови к определенной части мозга. Изменения, происходящие после каждой блокировки, могут быть не очевидны, но со временем комбинированный эффект начинает вызывать симптомы нарушения. Мультиинфарктную деменцию также называют сосудистым когнитивным нарушением.
Эффект снижения кровотока или его отсутствия на головном мозге зависит от размера и местоположения пораженной области. Если, например, затронута очень небольшая область в части мозга, которая контролирует память, вы можете быть «забывчивыми», но это не обязательно влияет на вашу способность продолжать нормальную деятельность. Если поражена большая область, у вас могут быть проблемы с ясным мышлением или решением проблем, или более серьезные проблемы с памятью, которые действительно изменяют вашу способность нормально функционировать.
Исследователи полагают, что в ближайшие несколько десятилетий сосудистая деменция станет более распространенной, потому что:
Сосудистая деменция обычно вызывается состояниями, которые чаще всего возникают у пожилых людей, такими как атеросклероз (затвердение артерий), сердечные заболевания и инсульт.
Увеличивается количество людей старше 65 лет.
Люди живут дольше с хроническими заболеваниями, такими как болезни сердца и диабет.
Что вызывает сосудистую деменцию?
Сосудистая деменция возникает из-за недостаточного притока крови к части мозга. Кровоток может быть уменьшен или прерван:
Тромбы
Кровотечение из-за разрыва кровеносного сосуда (например, в результате инсульта)
Повреждение кровеносного сосуда в результате атеросклероза, инфекции, высокого кровяного давления или других причин, таких как аутоиммунное заболевание
КАДАСИЛ (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией) является генетическим заболеванием, которое обычно приводит к деменции сосудистого типа.Один родитель с геном CADASIL передает его ребенку, что делает его расстройством аутосомно-доминантного наследования. Он влияет на кровеносные сосуды белого вещества головного мозга. Симптомы, такие как мигренозные головные боли, судороги и тяжелая депрессия, обычно начинаются, когда человеку за тридцать; но симптомы могут появиться только в более зрелом возрасте.
Кто подвержен риску сосудистой деменции?
Факторы риска сосудистой деменции включают факторы риска состояний, связанных с сосудистой деменцией, таких как болезни сердца, инсульт, диабет и атеросклероз:
С возрастом
Высокое кровяное давление
Курение сигарет
Высокий уровень холестерина и триглицеридов
Диабет
Фибрилляция предсердий (быстрая и нерегулярная частота верхних 2-х камер сердца)
Высокий уровень гомоцистеина в крови, который может вызвать повреждение кровеносных сосудов, болезни сердца и образование тромбов
Недостаток физической активности
Избыточный вес или ожирение
Противозачаточные таблетки для перорального применения
Состояния, при которых кровь становится более густой или легко сгущается
Семейный анамнез деменции
Семейная история КАДАСИЛОВ
Каковы симптомы сосудистой деменции?
Симптомы сосудистой деменции зависят от локализации и количества пораженной мозговой ткани.Симптомы сосудистой деменции могут появиться внезапно после инсульта или постепенно с течением времени. Симптомы могут ухудшиться после повторного инсульта, сердечного приступа или серьезной операции. Это признаки и симптомы сосудистой деменции
Усиление проблем с выполнением обычных повседневных дел из-за проблем с концентрацией, общением или неспособностью выполнять инструкции
Проблемы с памятью, хотя кратковременная память не может быть затронута
Спутанность сознания, которая может усиливаться ночью (известная как «синдром заката»).
Симптомы инсульта, такие как внезапная слабость и нарушение речи
Изменения личности
Изменения настроения, например депрессия или раздражительность
Шаг изменения при слишком быстрой ходьбе, перетасовка шагов
Проблемы с движением и / или равновесием
Проблемы с мочеиспусканием, такие как позывы или недержание мочи
Тремор
Как диагностируется сосудистая деменция?
В дополнение к полной истории болезни и медицинскому осмотру ваш лечащий врач может заказать некоторые из следующего:
Компьютерная томография (КТ) .Этот визуальный тест использует рентгеновские лучи и компьютер для создания горизонтальных или осевых изображений (часто называемых срезами) мозга. КТ более детализирована, чем обычная рентгенография.
ФДГ-ПЭТ сканирование. Это ПЭТ-сканирование мозга, в котором используется специальный индикатор для освещения областей мозга.
Электроэнцефалограмма (ЭЭГ). Этот тест измеряет электрическую активность головного мозга
Магнитно-резонансная томография (МРТ) .В этом тесте используются большие магниты, радиочастоты и компьютер для получения подробных изображений мозга.
Нейропсихологические оценки. Эти тесты могут помочь отделить сосудистую деменцию от других типов деменции и болезни Альцгеймера.
Нейропсихиатрическая оценка. Это может быть сделано для исключения психического состояния, которое может напоминать деменцию.
Как лечится сосудистая деменция?
Сосудистая деменция неизлечима.Основная цель — вылечить основные заболевания, которые влияют на приток крови к мозгу. Это может помочь снизить риск дальнейшего повреждения тканей мозга.
Такие процедуры могут включать:
Лекарства для контроля артериального давления, холестерина, триглицеридов, диабета и проблем со свертыванием крови
Изменения образа жизни, такие как соблюдение здоровой диеты, физическая активность, отказ от курения, отказ от алкоголя или снижение потребления алкоголя
Процедуры для улучшения кровотока в головном мозге, такие как каротидная эндартерэктомия, ангиопластика и стентирование; сонные артерии расположены в шее и обеспечивают кровоток от сердца к мозгу
Лекарства, такие как ингибиторы холинэстеразы для лечения симптомов деменции или антидепрессанты для лечения депрессии или других симптомов
Люди с сосудистой деменцией
Сосудистая деменция — неизлечимое прогрессирующее заболевание, но скорость его прогрессирования может варьироваться.Некоторым людям с сосудистой деменцией в конечном итоге может потребоваться высокий уровень ухода из-за потери умственных и физических способностей. Члены семьи могут оказать помощь человеку с сосудистой деменцией на ранней стадии. Но если болезнь прогрессирует, человеку может потребоваться более специализированная помощь.
Программы передышки, программы дневного ухода за взрослыми и другие ресурсы могут помочь опекуну отвлечься на некоторое время от заботы о близком человеке с сосудистой деменцией.
Пункты долгосрочного ухода, специализирующиеся на уходе за людьми с деменцией, болезнью Альцгеймера и другими связанными с этим заболеваниями, часто доступны, если за человеком, страдающим сосудистой деменцией, больше нет ухода в домашних условиях.Ваш лечащий врач может порекомендовать ресурсы для лиц, осуществляющих уход.
Когда мне следует позвонить своему врачу?
Людям с сосудистой деменцией и лицам, ухаживающим за ними, следует обсудить со своими поставщиками медицинских услуг, когда им звонить. Скорее всего, они посоветуют вам позвонить, если симптомы ухудшатся (например, явные изменения в поведении, личности, памяти или речи) или появятся новые симптомы, такие как внезапная слабость или спутанность сознания.
Основные сведения о сосудистой деменции
Сосудистая деменция — это заболевание, характеризующееся повреждением мозговой ткани из-за отсутствия кровотока.Причины могут включать сгустки крови, разрыв кровеносных сосудов, сужение или затвердение кровеносных сосудов, кровоснабжающих мозг.
Симптомы могут включать проблемы с памятью и концентрацией, спутанность сознания, изменения личности и поведения, потерю речи и языковых навыков, а иногда и физические симптомы, такие как слабость или тремор.
Сосудистая деменция имеет тенденцию прогрессировать со временем. Лечение не может вылечить болезнь, но изменение образа жизни и лекарства для лечения основных причин (таких как высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина, диабет или тромбы) могут помочь замедлить ее прогресс.
Хирургические процедуры для улучшения притока крови к мозгу также могут быть полезны. Другие лекарства могут замедлить прогрессирование деменции или помочь с некоторыми симптомами, которые она может вызвать.
Человек с сосудистой деменцией может со временем нуждаться в постоянном медицинском уходе или пребывании в учреждении долгосрочного ухода.
Следующие шаги
Советы, которые помогут вам получить максимальную пользу от визита к врачу:
Знайте причину вашего визита и то, что вы хотите.
Перед визитом запишите вопросы, на которые хотите получить ответы.
Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задать вопросы и запомнить, что вам говорит поставщик.
Во время посещения запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш провайдер.
Узнайте, почему прописано новое лекарство или лечение и как они вам помогут. Также знайте, какие бывают побочные эффекты.
Спросите, можно ли вылечить ваше состояние другими способами.
Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство, не пройдете тест или процедуру.
Если вам назначена повторная встреча, запишите дату, время и цель этого визита.
Узнайте, как можно связаться с вашим поставщиком медицинских услуг, если у вас возникнут вопросы.
Сосудистая деменция — симптомы и причины
Обзор
Сосудистая деменция — это общий термин, обозначающий проблемы с рассуждением, планированием, суждением, памятью и другими мыслительными процессами, вызванные повреждением головного мозга из-за нарушения притока крови к мозгу.
Сосудистая деменция может развиться после того, как инсульт блокирует артерию в вашем мозгу, но инсульт не всегда вызывает сосудистую деменцию. Влияет ли инсульт на ваше мышление и рассуждения, зависит от тяжести и локализации инсульта. Сосудистая деменция также может быть результатом других состояний, которые повреждают кровеносные сосуды и уменьшают кровообращение, лишая ваш мозг жизненно важного кислорода и питательных веществ.
Факторы, повышающие риск сердечных заболеваний и инсульта, включая диабет, высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина и курение, также повышают риск сосудистой деменции.Контроль над этими факторами может снизить ваши шансы на развитие сосудистой деменции.
Симптомы
Симптомы сосудистой деменции различаются в зависимости от части мозга, в которой нарушен кровоток. Симптомы часто совпадают с симптомами других типов деменции, особенно деменции при болезни Альцгеймера. Но в отличие от болезни Альцгеймера, наиболее значимые симптомы сосудистой деменции, как правило, связаны со скоростью мышления и решения проблем, а не с потерей памяти.
Признаки и симптомы сосудистой деменции включают:
Путаница
Проблемы с вниманием и концентрацией
Снижение способности организовывать мысли или действия
Снижение способности анализировать ситуацию, разрабатывать эффективный план и сообщать об этом плане другим
Замедленное мышление
Затруднения с организацией
Затрудняюсь решить, что делать дальше
Проблемы с памятью
Беспокойство и возбуждение
Походка неустойчивая
Внезапные или частые позывы к мочеиспусканию или неспособность контролировать мочеиспускание
Депрессия или апатия
Симптомы сосудистой деменции могут быть наиболее отчетливыми, если они возникают внезапно после инсульта.Когда изменения в вашем мышлении и рассуждениях явно связаны с инсультом, это состояние иногда называют постинсультным слабоумием.
Иногда характерный образец симптомов сосудистой деменции следует за серией ударов или мини-ударов. Изменения в ваших мыслительных процессах происходят заметными ступенями вниз по сравнению с предыдущим уровнем функций, в отличие от постепенного, устойчивого снижения, которое обычно происходит при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера.
Но сосудистая деменция также может развиваться очень постепенно, как и деменция при болезни Альцгеймера.Более того, сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера часто возникают вместе.
Исследования показывают, что многие люди с деменцией и признаками сосудистого заболевания головного мозга также страдают болезнью Альцгеймера.
Причины
Сосудистая деменция возникает из-за состояний, которые повреждают кровеносные сосуды вашего мозга, снижая их способность снабжать ваш мозг питательными веществами и кислородом, необходимыми для эффективного выполнения мыслительных процессов.
Общие состояния, которые могут привести к сосудистой деменции, включают:
Инсульт (инфаркт) с блокадой мозговой артерии. Инсульт, блокирующий мозговую артерию, обычно вызывает ряд симптомов, в том числе сосудистую деменцию. Но некоторые инсульты не вызывают заметных симптомов. Эти тихие удары по-прежнему увеличивают риск деменции.
Как при тихом, так и при явном инсульте риск сосудистой деменции увеличивается с увеличением количества инсультов, которые происходят с течением времени.Один тип сосудистой деменции, включающий множество инсультов, называется мультиинфарктной деменцией.
Кровоизлияние в мозг. Часто вызывается высоким кровяным давлением, ослабляющим кровеносный сосуд, приводящим к кровотечению в мозг, вызывающим повреждение, или накоплением белка в мелких кровеносных сосудах, возникающим при старении и ослабляющим их с течением времени (церебральная амилоидная ангиопатия)
Суженные или хронически поврежденные кровеносные сосуды головного мозга. Состояния, которые сужают кровеносные сосуды головного мозга или вызывают длительное их повреждение, также могут привести к сосудистой деменции.Эти состояния включают износ, связанный со старением, высокое кровяное давление, аномальное старение кровеносных сосудов (атеросклероз), диабет
Факторы риска
В целом факторы риска сосудистой деменции такие же, как и факторы риска сердечных заболеваний и инсульта. Факторы риска сосудистой деменции включают:
С возрастом. Риск сосудистой деменции повышается с возрастом. Заболевание редко встречается в возрасте до 65 лет, а к 90 годам риск значительно возрастает.
История сердечных приступов, инсультов или мини-инсультов. Если у вас был сердечный приступ, у вас может быть повышенный риск возникновения проблем с кровеносными сосудами в вашем мозгу. Повреждение мозга, вызванное инсультом или мини-инсультом (преходящая ишемическая атака), может увеличить риск развития деменции.
Аномальное старение кровеносных сосудов (атеросклероз). Это состояние возникает, когда отложения холестерина и других веществ (бляшек) накапливаются в артериях и сужают кровеносные сосуды.Атеросклероз может увеличить риск сосудистой деменции за счет уменьшения кровотока, питающего мозг.
Высокий холестерин. Повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), «плохого» холестерина, связан с повышенным риском сосудистой деменции.
Высокое кровяное давление. Когда у вас слишком высокое кровяное давление, это создает дополнительную нагрузку на кровеносные сосуды во всем теле, включая мозг. Это увеличивает риск сосудистых проблем в головном мозге.
Диабет. Высокий уровень глюкозы повреждает кровеносные сосуды по всему телу. Повреждение кровеносных сосудов головного мозга может увеличить риск инсульта и сосудистой деменции.
Курение. Курение напрямую повреждает ваши кровеносные сосуды, повышая риск атеросклероза и других заболеваний системы кровообращения, включая сосудистую деменцию.
Ожирение. Избыточный вес является хорошо известным фактором риска сосудистых заболеваний в целом и, следовательно, предположительно увеличивает риск сосудистой деменции.
Мерцательная аритмия. При этом ненормальном сердечном ритме верхние камеры вашего сердца начинают быстро и нерегулярно биться, не соглашаясь с нижними камерами вашего сердца. Фибрилляция предсердий увеличивает риск инсульта, поскольку вызывает образование тромбов в сердце, которые могут оторваться и попасть в кровеносные сосуды головного мозга.
Профилактика
Здоровье кровеносных сосудов головного мозга тесно связано с общим здоровьем сердца. Следующие шаги для сохранения здоровья сердца также могут помочь снизить риск сосудистой деменции:
Поддерживайте нормальное кровяное давление. Поддержание нормального кровяного давления может помочь предотвратить сосудистую деменцию и болезнь Альцгеймера.
Предотвращение или контроль диабета. Предотвращение развития диабета 2 типа с помощью диеты и физических упражнений — еще один способ снизить риск развития деменции. Если у вас уже есть диабет, контроль уровня глюкозы может помочь защитить кровеносные сосуды головного мозга от повреждений.
Бросить курить. Курение табака повреждает кровеносные сосуды во всем теле.
Занимайтесь физическими упражнениями. Регулярная физическая активность должна быть ключевой частью плана оздоровления каждого человека. Помимо всех других преимуществ, упражнения могут помочь вам избежать сосудистой деменции.
Держите холестерин под контролем. Здоровая диета с низким содержанием жиров и лекарства, снижающие уровень холестерина, если они вам нужны, могут снизить риск инсультов и сердечных приступов, которые могут привести к сосудистой деменции, вероятно, за счет уменьшения количества отложений зубного налета, накапливающихся в артериях вашего мозга.
.
No related posts.